[发明专利]含手性羟亚甲基结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体为一种含手性羟亚甲基结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备和用途。本发明的化合物结构含手性羟亚甲基结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物，包含其药用盐，其立体化学异构体，其水合物和溶剂化物，其多晶或共晶及单一对映体的X射线衍射单晶，其同样生物功能的前体和衍生物；本发明还包括其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗艾滋病等相关药物中的应用。体外细胞水平抗HIV‑1活性实验结果显示，该类小分子具有较强的抗HIV‑1生物活性，可以显著的抑制被HIV‑1病毒感染的MT‑4细胞内的病毒复制，并且具有较低的细胞毒性，有望成为抗HIV的候选药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含手性羟亚甲基结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和和在治疗艾滋病等相关药物中的应用。

背景技术

艾滋病，即获得性免疫缺陷综合症(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV-l)感染导致免疫缺陷，从而引发一系列致病性感染及肿瘤的重大流行性传染病。自1981年美国疾病控制中心(CDC)确认首例病例以来，艾滋病在世界各地迅速蔓延，成为一项全球重要的公共卫生问题，到目前为止已造成3200多万人死亡。

逆转录酶(Reverse transcriptase,RT)在HIV病毒复制的生命周期中发挥着关键性作用，负责病毒RNA逆转录成DNA-RNA杂合体及杂合体中RNA降解形成单链病毒DNA，之后再由整合酶将病毒DNA整合到宿主细胞，因此逆转录酶成为抗艾滋病药物设计的重要靶点之一。当前，已有超过一半的抗HIV上市药物均为逆转录酶抑制剂(RTIs)。

在现有的抗HIV-1药物中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)因其高效低毒等优点在艾滋病的临床治疗占有重要地位，成为高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的主要组成部分。截止至2019年底，已有50多种具有不同化学结构的HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂被发现，其中6种已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗艾滋病，分别是奈韦拉平(nevirapine，NVP)，地拉韦啶(delavirdine，DLV)，依法韦伦(efavirenz，EFV)，依曲韦林(etravirine，ETR)，利匹韦林(rilpivirine，RPV)和多拉维林(doravirine，DOR)。目前临床上使用的NNRTIs主要是第二代HIV抑制剂：二芳基嘧啶类化合物，利匹韦林(Rilpivirine,RPV)和依曲韦林(Etravirine,ETR)。然而，病毒突变株的迅速出现及该类化合物较差的水溶性(ETR,1μg/mL；RPV,20ng/mL)以及在长期服用中造成的副作用都限制了他们在临床上的使用，因此进一步开发具有广谱抗病毒活性和优良药代动力学特性的新型高效非核苷类逆转录酶抑制剂成为药物化学家们研究的热点之一。

本发明旨在对二芳基嘧啶类非核苷类逆转录酶抑制剂的结构优化及手性分子的拆分，不同单一对映体生物活性，药理毒理性的考察，以期获得具有优良抗病毒活性及药代动力学特性的新型高效非核苷类逆转录酶抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种生物活性强、细胞毒性较小的含手性羟亚甲基结构的联苯二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途。

本发明提供的含手性羟亚甲基结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物，具有如下结构式：

其中，R1和R2分别独立选自氢，氰基，氨基，硝基，羟基，卤素，C3～6环烷氧基，C3～6环烷氨基，任选被取代的C1～6烷基，任选被取代的C2～6烯基，任选被取代的C2～6炔基或C1～6烷氧基，羧基，酯基，酰胺基，磺酰胺基；

R3和R4分别独立选自氢，氰基，氨基，硝基，羟基，卤素，磺酸基，C1～6烷基，C1～6烷氧基，C3～6环烷基，C3～6环烷氧基，C3～6环烷氨基。