[发明专利]荚孢腔酮类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于天然产物药物领域，具体涉及荚孢腔酮类化合物及其制备方法和用途，所述荚孢腔酮类化合物具有式(I)‑式(V)所示的结构。本发明还提供了式(I)‑式(V)化合物在制备预防或治疗神经退行性疾病药物中的应用。

技术领域

本发明属于天然产物药物领域，具体涉及荚孢腔酮类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

神经退行性疾病是一种大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态，随着时间的推移而恶化，其可分为急性神经退行性疾病和慢性神经退行性疾病，前者主要包括癫痫、脑缺血(CI)、脑损伤(BI)等；后者包括老年痴呆、、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、不同类型脊髓小脑共济失调(SCA)、Pick病等。

其中老年痴呆一般常见的有阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、血管性痴呆病(Vascular dementia，VA)、路易体痴呆病(Dementia with Lewy bodies，DLB)以及额颞痴呆(Frontotemporal dementia，FTD)等。在所有的痴呆患者中，阿尔茨海默病患者占50～70％，是老年痴呆中最常见的类型。目前已经上市治疗老年痴呆症的药物主要以乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂(NMDA)为主，这些药物能在一定程度上改善患者的痴呆症状，但不能从根本上阻止病情的恶化、逆转病情，因此寻找抗老年痴呆症药物的研制已经引起全世界的重视，并已建立许多相关的生物活性筛选和评价体系。在现有众多整体动物模型中，果蝇是人们最为熟知的模式生物之一。果蝇有着其它模式动物不能比拟的优势，如：个体空间占位极小(一般一个试剂瓶中可以培养上千只果蝇)、饲养成本低、易培养、繁殖速度快且繁殖能力强(筛选通量高)、样品消耗量少(5-50mg)、寿命周期短(约50天，活性测试周期短)、与年龄相关的神经元退化明显，是老年痴呆症等神经退行性疾病研究和药物筛选的理想模型。

癫痫的临床表现为记忆、认知、行为等异常。目前普遍认为其主要与中枢神经系统中离子通道兴奋与抑制的失衡导致。另外，有研究表明其与痴呆病在病因、发病机制、病理改变、临床表现、治疗等方面均有一定的相关性。

综上，本领域仍然存在对新型的用于治疗阿尔茨海默病或癫痫的药物的需求。

发明内容

本发明的一方面提供荚孢腔酮类化合物或其药学上可接受的盐，其中荚孢腔酮类化合物为由两分子3-甲基苔色醛聚合形成含有邻二甲基环戊烯酮结构单元的新骨架聚酮类化合物，具体结构式如下：

在本发明中，式(I)-式(V)所示的荚孢腔酮类化合物的药学上可接受的盐为其与常规无机碱或有机碱形成的碱加成盐。

荚孢腔酮本发明另一方面提供上述新化合物的制备方法，其方案如下：

A.培养能够产生式(I)-式(V)所示的荚孢腔酮类化合物的微生物；

B.使用有机溶剂提取发酵物，将提取液减压浓缩，得到粗提物；

C.使用柱层析色谱方法分离粗提物，经洗脱剂洗脱、后处理得到式(I)-式(V)所示的荚孢腔酮类化合物。

其中，所述步骤A中，微生物选自荚孢腔菌，保藏号为：CGMCC NO.18810；培养基为大米培养基；培养温度为20-40℃，优选25-30℃，更优选27℃。

更为具体地，本发明荚孢腔菌(Sporormiella sp.)(菌株编号：40-1-4-1)从采自中国长白山的地衣尖头石蕊Cladonia subulata(L.)Wigg.中分离，经分类学研究鉴定为荚孢腔菌(Sporormiella sp.)，其ITS和5.8S rRNA基因序列的GenBank登录号为MK942641，并于2019年11月19日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(编号：CGMCCNo.18810，地点：中国北京朝阳区大屯路中科院微生物研究所，100101)。