[发明专利]一种以复合钙盐增加主药稳定性的口崩片及其制备方法

说明书

本发明提供了一种以复合钙盐增加主药稳定性的口崩片，包括主药和辅料，所述主药包括易氧化的活性成分，所述辅料包括复合钙盐。其制备方法主要包括：1)主药及辅料成分的反复多次过筛混合；2)压片。本发明添加特定比例的钙盐，可明显降低易氧化药物在储存过程中的杂质产生，而且混粉可压性良好，脆碎度低。采用干混直压工艺，工艺简单，产品质量稳定可控，不添加任何抗氧剂，且不增加额外成本。

技术领域

本发明涉及药物及其制备方法，尤其是一种口腔崩解片，即口崩片及其制备方法。

背景技术

口崩片系指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂。—般适合于小剂量原料药物，常用于吞咽困难或不配合服药的患者。可采用直接压片和冷冻干燥法制备。口崩片应在口腔内迅速崩解或溶解、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性。

阿立哌唑口崩片，2006年由OTSUKA在美国申请上市，商品名ABILIFY。用于治疗精神分裂症。阿立哌唑片/口崩片氧化杂质不得超过0.2％。专利CN102846616中公开了一种通过加入常规抗氧剂的方法降低制剂有关物质的制剂方法，其制备的产品溶出特性和稳定性好，生物利用度高，个体差异小且易应用于工业化生产。

盐酸伐地那非口崩片，2010年由BAYER HLTHCARE在美国申请上市，商品名STAXYN。用于治疗治疗男性勃起功能障碍。盐酸伐地那非片氧化杂质不得超过0.5％，盐酸伐地那非口崩氧化杂质不得超过1％。专利CN103372014B公开了一种添加抗氧剂的盐酸伐地那非口服制剂，其药物快速释放，且提高了药物的稳定性。

奥氮平口崩片，2000年由LILLY在美国申请上市，商品名ZYPREXA ZYDIS。用于治疗躁狂症、精神分裂症、躁郁症、第一型双极性情感障碍。奥氮平片/口崩片氧化杂质不得超过0.5％。

盐酸多奈哌齐口崩片，2004年由EISAI INC在美国申请上市，商品名ARICEPT ODT。用于治疗轻度或中度的阿尔茨海默病症状。盐酸多奈哌齐片/口崩片氧化杂质不得超过0.5％。

利培酮口崩片，2003年由JANSSEN PHARMS在美国申请上市，商品名RIPERDAL。用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状(如：幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如：反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如：抑郁、负罪感、焦虑)。利培酮片/口崩片氧化杂质不得超过0.5％。

在化学药品制剂领域，控制氧化杂质一直是一个共性问题。氧化杂质增加的问题对于某些口崩片制剂尤为突出(例如盐酸伐地那非口崩片相比于普通片其氧化杂质限度更大，即现有口崩片技术导致其氧化杂质更难控制)。现有技术解决活性成分氧化的途径主要为添加抗氧剂和采用更优质的包装材料，目前抗氧剂的使用在安全性方面仍存在较大争议，而采用更优质的包装材料又会成倍的增加包装成本。因此现急需一种安全、有效且成本可控的方法，用于制备含易氧化活性成分的口崩片，最大程度上降低氧化杂质的产生。

发明内容

本发明提供了一种以复合钙盐增加主药稳定性的口崩片，包括主药和辅料，所述主药包括易氧化的活性成分，所述辅料包括复合钙盐。本发明所述易氧化活性成分是指：原料或制剂将氧化杂质作为已知杂质定入质量标准的药物。质量标准包括各国药典(中国、美国、英国、欧洲、日本等)、进口标准等；也包括各研发单位或企业药品(包括原料和制剂)注册或检验的质量标准。所述复合钙盐是指一种无机钙盐或几种无机钙盐的组合物。本发明选用复合钙盐作为辅料成分之一，抑制了氧化药物在存储/运输过程中产生氧化杂质，保证了药物的纯度和功效。本发明所述的主药的稳定性，是指利用本发明所提供的技术方案降低了易氧化药物在储存过程中的杂质产生，尤其是氧化杂质的产生；本发明所述的稳定性还体现在所获得药物混粉可压性良好，脆碎度低，不易碎裂，物理稳定性好。

优选的是，所述辅料还包括崩解剂、助流剂、pH调节剂、矫味剂、润滑剂、甜味剂中的一种或几种。