[发明专利]通过抑制胞外核苷酸酶和抗体-介导靶向吞噬预防或逆转T-细胞衰竭的组合物与用途

说明书

本项发明涉及一项能够降低T细胞耗竭的方法及具备该功能可用于临床治疗的药物。此类药物具体包括一种抗‑CD39抗体药物。治疗剂量水平所述抗CD39抗体药物能够降低CD45阳性免疫细胞表面CD39的表达量。并且所述抗CD39抗体药物识别的CD39结构域被囊括在PB1、PB2、PB3、PB4和PB5这一组抗体所结合的CD39结构域中。该类抗CD39抗体药物还能有效结合到细胞的FcγRIIIa上。

技术领域

本项发明涉及一项能够降低T细胞耗竭的方法及具备该功能可用于临床治疗的药物。此类药物具体包括一种抗-CD39抗体药物，及其在制药领域的用途。

背景技术

细胞外腺苷是一种免疫功能的抑制剂。虽然细胞内腺苷参与能量代谢、核酸代谢和蛋氨酸循环，但在细胞外的腺苷主要起信号转导作用。其通过细胞表面上的G蛋白偶联腺苷受体去影响包括神经、心血管和免疫系统在内的多种生理功能(Fredholm等，PharmacolRev(2001)53：527)。细胞外的腺苷浓度能够响应细胞代谢的变化。当细胞在缺乏营养或氧气时，不充足的三磷酸腺苷(ATP)生物合成会降低ATP和腺苷的比例。为减少ATP消耗，细胞可能会停止消耗能量的活动，如像细胞增殖这样需要生物合成大量细胞组分的活动(Tripmacher等；Eur J Immunol(2008)38：1631；Pollizzi et al.Nat Rev Immunol(2014)14：435.)。虽然组织缺氧确实会强烈抑制活化T细胞增殖(Ohta等；Int Immunol(2014)26：83)，但有意思的是细胞外腺苷在缺氧条件下会发生蓄积。腺苷信号可能通过促进贮存的代谢能分解，从而在改善能量状态中发挥作用。相应地，细胞外腺苷可通过诱导脂肪分解增加能量消耗(Gnad等；Nature(2014)516：395)。有研究显示肿瘤中含有高水平的细胞外腺苷(Blay et al.Cancer Res(1997)57：2602；and Ohta et al.Proc Natl Acad Sci USA(2006)103：13132)，这表明肿瘤细胞可能从细胞外腺苷的免疫抑制作用和分解代谢能生成中获益。

免疫抑制性环磷酸腺苷(cAMP)-介导通过腺苷A2A受体(A2AR)的信号通路，可抑制缺氧、炎症和肿瘤微环境中的T淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK)(Ohta等；(2006)，supra.)。临床前研究，及最新积极的临床试验数据，表明A2AR抑制剂是一种潜在的新型免疫治疗策略。CD39是胞外二三磷酸核苷酸水解酶1(NTPDase 1)，是一种广泛表达于人体组织细胞表面的核苷酸水解酶，是参与产生免疫抑制性的腺苷过程中的限速酶。CD39广泛表达于多种组织器官，如膀胱、脑、乳腺、结肠、子宫、胃和前列腺等，并且主要表达于内皮细胞和免疫细胞。CD39在许多恶性肿瘤中的表达水平是升高的。在动物模型中阻断腺苷-生成途径的CD39/CD73也能诱导乳腺癌、结直肠癌和黑色素瘤消退。但是，因为潜在的有害作用如炎症和炎症性/自身免疫性疾病恶化，使用A2AR抑制剂可能引起不利的全身性作用，导致不良事件发生，从而要求限制或减少癌症患者用药，甚至要求停药。目前公开的采用抗CD39和抗CD73抗体治疗方案，其主要作用机制是通过结合至这些细胞表面上腺苷生成酶(外核苷酸酶)，从而抑制ATP分解代谢成腺苷。这些治疗方法有很多问题。而且问题不仅在于它们引起的毒副作用，还在于这些抗CD39和抗CD73抗体实际上并不能完全抑制细胞的外核苷酸酶活性，尤其是在肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrated lymphocytes，TILs)中T淋巴细胞耗竭时(这也是导致很多患者对肿瘤免疫治疗如PD-1抗体的耐药的原因)。

发明内容

本项发明至少部分建立在下述发现之上，即通过发明的抗体靶向结合于细胞外核苷酸酶(可降解三磷酸腺苷水解酶和二磷酸腺苷的水解酶)从而预防或逆转肿瘤患者的T细胞耗竭，增强抗肿瘤免疫反应。例如对于肿瘤来说，抗CD39抗体通过抗体介导的靶向吞噬(清除)作用降低CD45阳性细胞表面CD39的量，从而预防或逆转T-细胞耗竭和增强免疫反应。这不同于目前已公开抗CD39和抗CD73的作用机制，仅能抑制外核苷酸酶活性。