[发明专利]利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体公开一种拉利汀中间体2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉的合成方法。所述拉利汀中间体2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉的合成方法为：以邻氨基苯乙酮和氯乙腈为反应原料、酸性离子液体为催化剂、1,4‑二氧六环为反应溶剂，在酸性条件下经催化关环反应合成2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉。本发明原料来源广泛、成本低，安全性高，反应过程易于控制，反应条件要求低，反应产物的收率和纯度高。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法。

背景技术

利拉利汀(linagliptin)是德国勃林格殷格翰制药开发的新型降糖药，于2011年获美国FDA批准上市，其降血糖作用非常显著，且具有不影响体重和不增加低血糖风险的优势。

2-氯甲基-4-甲基喹唑啉是合成利拉利汀的重要中间体，目前，已公开报道的合成工艺有以下三种：1)以邻氨基苯乙酮和盐酸羟胺为起始原料经缩合反应得到1-(2-氨基苯基)-1-乙酮肟，1-(2-氨基苯基)-1-乙酮肟再与氯乙酰氯反应环合得到2-氯甲基-4-甲基喹唑啉-3-氧化物，最后经三氯化磷还原得最终产品2-氯甲基-4-甲基喹唑啉；2)以5-甲基-1H-苯并[E][1,4]二氮杂卓-2(3H)-酮为初始原料与三氯氧磷反应制得2-氯甲基-4-甲基喹唑啉；3)以邻氨基苯乙酮和氯乙腈为起始原料，采用氯化氢催化关环的方法合成2-氯甲基-4-甲基喹唑啉。其中前两种合成方法中都用到剧毒品(三氯化磷和三氯氧磷)，不利用安全生产，且原料昂贵，合成产物收率低，第三种合成方法合成路线短，收率较高，但是其需要使用大量的氯化氢气体参与反应，不利于安全生产。

发明内容

针对现有利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法中，使用的原料存在剧毒品，不利于安全生产，以及合成原料昂贵、合成线路复杂的问题，本发明提供一种利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：

一种利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，以邻氨基苯乙酮和氯乙腈为反应原料、酸性离子液体为催化剂、1,4-二氧六环为反应溶剂，在酸性条件下经催化关环反应合成2-氯甲基-4-甲基喹唑啉。其反应过程如下：

相对于现有技术，本发明提供的利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，以邻氨基苯乙酮和氯乙腈为反应原料在溶剂1,4-二氧六环溶剂，通过酸性离子液体的催化作用，可一步反应生成2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，原料来源广泛、成本低，且整个反应过程不涉及有毒物质的加入和产生，安全性高，反应过程易于控制，反应条件要求低，且上述反应溶剂和催化剂的选择可保证反应过程的选择性，提高反应效率，使最终得到的反应产物的收率和纯度较高，大大降低2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成成本。

优选的，所述邻氨基苯乙酮和氯乙腈的摩尔比为1:1-1.2。

优选的，所述酸性离子液体为N-甲基-3-磺丙基咪唑氯盐、N-甲基-3-磺丙基咪唑硫酸氢盐和N-甲基-3-磺丙基咪唑六氟磷酸盐中的一种。

上述酸性离子液体的选择，可以进一步提高反应效率，增加产物收率。

优选的，所述酸性离子液体的加入量为邻氨基苯乙酮质量的2.5-3.5％。

优选的，所述1,4-二氧六环的加入量为邻氨基苯乙酮质量的40-50％。

优选的，所述反应的温度为5-10℃。

优选的，所述酸性条件是通过向反应体系中滴加无机酸溶液来维持的。

优选的，所述无机酸溶液为25-35wt％的盐酸，所述盐酸滴加完成后继续反应15-20h。