[发明专利]一类靶向FAK的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用

权利要求书

1.一种制备放射性核素F-18标记的靶向FAK的化合物的方法，

所述的放射性核素F-18标记的靶向FAK的化合物结构如下式(IV)所示，其中，R₁为-Cl或-Br：

制备的路线如下，其中，R₁为-Cl或-Br：

具体步骤包括：

E1)制备标记前体化合物：

将4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)与哌嗪(化合物13)在1,4-二氧六环溶液中加热至110-120℃搅拌1-2h，得到化合物14；催化氢化化合物14的硝基得到化合物23；化合物23与化合物6和对甲苯磺酸在有机溶液中加热至100-120℃搅拌反应4-6h，用乙酸乙酯萃取得到标记前体化合物29；

所述的化合物6通过以下路线合成，其中，R₁为-Cl或-Br：

具体步骤包括：

A1)等质量的2-氯-3-硝基吡啶(化合物1)、甲磺酰甲胺在碱性条件下在有机溶剂中于0℃至室温下搅拌反应1-2h，得到化合物3；

A2)室温下将A1)得到的化合物3的硝基在加压催化条件下氢化还原为氨基，得到化合物4；

A3)将步骤A2)得到的化合物4与化合物5在碱性条件下于80～90℃下搅拌反应4～6h，得到化合物6；所述的化合物5选自2,4,5-三氯嘧啶、5-溴-2,4-二氯嘧啶、5-氟-2,4-二氯嘧啶或5-甲氧基-2,4-二氯嘧啶；

E2)放射性标记：

采用Kryptofix 2.2.2./[¹⁸F]KF/K₂CO₃复合物对步骤E1)得到的所述标记前体化合物29进行¹⁸F-亲核取代氟化，得到式(IV)所示结构的F-18标记的靶向FAK化合物。

2.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A1)具体包括以下步骤：冰浴下冷却含183.4mmol甲磺酰甲胺的300mL DMF溶液至0℃，分批加入220mmol氢化钠，0℃下搅拌1h，加入126.5mmol 2-氯-3-硝基吡啶，缓慢升至室温，继续搅拌5h；反应结束后将DMF倒入1L水中，然后用300mL乙酸乙酯萃取3次；合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1的硅胶柱层析分离，得到化合物3。

3.权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤A2)具体包括以下步骤：室温下在高压反应釜中加入43.3mmol化合物3的200mL甲醇溶液，加入0.1equiv的10％钯碳，通入氢气至10bar，室温下反应2h；硅藻土过滤钯碳，滤液旋蒸浓缩，得到化合物4。

4.权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤A3)具体包括以下步骤：向24.8mmol的化合物4的100mL DMF溶液中加入29.6mmol的2,4,5-三氯嘧啶和37.2mmol的K₂CO₃，混合物90℃下搅拌5h；反应结束后冷却至室温将DMF倒入500mL水中，然后用300mL乙酸乙酯萃取3次；合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1的硅胶柱层析分离，得到化合物6a。

5.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤E1)中化合物14的制备具体包括以下步骤：向58.4mmol 4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)的300mL 1,4-二氧六环溶液中加入70.0mmol哌嗪(化合物13)，升温至120℃，搅拌2h；旋蒸浓缩反应液，二氯甲烷/甲醇＝20/1至5/1的硅胶柱层析分离，得到化合物14。

6.权利要求4或5任意一项所述的方法，其特征在于，步骤E1)中化合物29的制备具体包括以下步骤：向2.8mmol化合物6a的50mL DMF溶液中加入4.2mmol化合物23和对3.4mmol甲苯磺酸，升温至110℃，搅拌5h；反应结束后将反应液倒入200mL水中，然后用50mL乙酸乙酯萃取3次；合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩滤液，二氯甲烷/甲醇＝20/1至5/1的硅胶柱层析分离，得到化合物29。

7.权利要求1或6任意一项所述的方法，其特征在于，步骤E2)具体包括以下步骤：

将15mg Kryptofix 222溶于0.7mL无水乙腈中，1mg K₂CO₃溶于0.3mL水中，然后将两者均匀混合配制成1.0mL Kryptofix 222/K₂CO₃淋洗液；用该淋洗液将俘获在QMA柱上的¹⁸F^-淋洗至反应瓶中，100℃条件下用N₂流将反应瓶中的溶剂吹干，然后向其中加入0.5mL无水乙腈，再次吹干，该过程反复进行三次，保证充分除去反应瓶中的水分；将4mg 1,2-双甲苯氧基乙烷的0.3mL无水乙腈溶液迅速加入到上述反应瓶中，密封，110℃条件下反应10min；反应结束后，以乙腈:水＝1:1为流动相进行radio-HPLC分离纯化，流速为4mL/min，波长为254nm，C18反相半制备柱，产物2-[¹⁸F]氟乙基甲苯磺酸酯的保留时间为12分钟；

将上一步的产物2-[18F]氟乙基甲苯磺酸酯的HPLC接收液收集到100mL无菌小瓶中，加入50mL水；将稀释的产物溶液挂载到Sep-Pak C-18柱上，N₂气流吹干Sep-Pak C-18小柱，用3mL乙醚洗脱Sep-Pak C-18柱上的产物到无菌小瓶中，40℃下用氮气流吹干；将4mg化合物29的0.4mL乙腈溶液加入其中，再加入1mg无水碳酸钾后混合均匀，120℃下反应20分钟；通过半制备柱液相分离产物，得到F-18标记的放射性化合物。