[发明专利]一种盐酸美金刚杂质化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸美金刚杂质化合物1‑硝基‑7‑羟基‑3,5‑二甲基金刚烷及其制备方法，该化合物是以1‑溴‑3,5‑二甲基金刚烷为原料，与乙酰胺在熔融状态下发生取代反应，而后在碱性环境中水解、成盐，经羟基化、氧化后得到，所述杂质化合物用作盐酸美金刚质量控制的对照品及盐酸美金刚质质量控制。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种盐酸美金刚杂质化合物1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷及其制备方法。

背景技术

盐酸美金刚是一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂。它可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤，临床用于治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。

盐酸美金刚的制备方法主要以1-溴-3,5-二甲基金刚烷为原料，通过取代、水解、成盐反应制得盐酸美金刚。然而，在取代过程中，极大可能会产生杂质1-羟基-3,5-二甲基金刚烷，并极有可能在后续的合成或储藏过程中，发生氧化反应产生1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷杂质，影响盐酸美金刚产品的质量和安全性。由于化合物结构较为相似，给后续盐酸美金刚质量控制带来了较大的困难。

目前，美国药典标准(USP40)规定盐酸美金刚原料药单个未知杂质需要控制在0.10％以下，片剂对于单个未知杂质要求控制在0.20％以下，且总杂质均需要控制在0.50％以下。因此，杂质的控制对于盐酸美金刚原料药或盐酸美金刚制剂的产品质量是非常重要的。

然而，有关盐酸美金刚杂质化合物1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷及其合成方法未见任何文献公开报道。高纯度的1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷杂质可作为盐酸美金刚成品检测标准中的杂质对照品，能够提升盐酸美金刚成品检测分析对于杂质的定位分析和定性检测，有效控制盐酸美金刚成品的质量，保证药物的安全。本发明提供了一种高纯度盐酸美金刚杂质1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷的合成方法，对于有效控制盐酸美金刚产品的质量具有重要的现实意义。

发明内容

本发明提供了一种盐酸美金刚杂质化合物1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷及其制备方法，该方法原料易得、操作简单、得到的样品纯度高，可作为盐酸美金刚成品检测标准中的杂质对照品。

为实现本发明，提供了如下的实施方案。

一方面，本发明提供了一种盐酸美金刚杂质化合物，为1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷。

另一方面，本发明还提供了一种制1-硝基-7-羟基-3,5-二甲基金刚烷的方法，包括将中间体III化合物在有机溶剂中氧化得到，

其中，所述氧化，其氧化剂为间氯过氧苯甲酸,或所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷，中间体Ⅲ与间氯过氧苯甲酸的摩尔量比为1:3～1：6，优选1:4。

上述本发明的方法，进一步包括中间体III化合物的制备，其制备方法包括以下步骤：

a)将1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺反应得到中间体I；

b)将中间体I在碱的存在下水解反应，经后处理后加入盐酸成盐得到中间体II；

c)将中间体II在浓硝酸和浓硫酸存在下反应，然后加入碱调pH值至12以上即得中间体III。

上述本发明的方法，步骤a)中，1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺的摩尔量比为1:5～1：10,优选为1:5；步骤b)中，中间体Ⅰ与碱的摩尔量比为1:5～1：9，优选为1:7。

上述本发明的方法，步骤b)中所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钾，步骤c)中，调节pH的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。