[发明专利]一种氟替卡松丙酸酯中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种氟替卡松丙酸酯中间体的制备方法，包括以下步骤：先制备硅胶负载高碘酸钠，再利用硅胶负载高碘酸钠氧化氟米松，得到氟替卡松丙酸酯中间体6α,9α‑二氟‑11β,17α‑二羟基‑16α‑甲基‑3‑氧代雄甾‑1,4‑二烯‑17β‑羧酸。本发明具有反应原料易得、操作简单、选择性好、无副产物、工艺稳定、廉价安全、反应收率高等优点，有利于降低企业生产成本和后续商业化生产及批量化供应。

技术领域

本发明涉及一种氟替卡松丙酸酯中间体的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)的化学名为6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-1,4-二烯-17α-丙酰氧基-雄甾烷-17β-巯基甲酸氟甲酯(化学式I)，是由英国葛兰素史克(Glaxo Smith Kline)公司开发的一种新型糖皮质激素，具有较强的抗炎和抗过敏作用，于2000年获得美国FDA批准，用于治疗和减轻支气管哮喘及控制炎症和病情的进展。

化合物6α,9α-二氟-11β,17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸(化学式II)是氟替卡松丙酸酯及其很多衍生物的重要合成中间体，传统的合成方法是采用高碘酸氧化氟米松(化学式III，化学名为6α,9α-二氟-11β,17α,21-三羟基-16α-甲基雄甾-1,4-二烯-3,20-二酮)中的α-羟基酮来制备。

然而，6α,9α-二氟-11β,17α,21-三羟基-16α-甲基雄甾-1,4-二烯-3,20-二酮分子中存在多个活泼羟基，高碘酸强的氧化活性也会氧化11-OH而形成副产物，从而影响反应的效率和后续的分离纯化操作。

此外，高碘酸自身具有强烈的刺激性和腐蚀性，对人呼吸道粘膜及组织有严重破坏作用，吸入可引起咽喉及支气管发生痉挛、炎症和水肿，同时可致眼和皮肤灼伤，且易经皮肤吸收，对人体伤害较大，生产成本较高。

因此，开发一种高效专一、绿色环保、经济有效的氟替卡松丙酸酯中间体6α,9α-二氟-11β,17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸制备方法具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氟替卡松丙酸酯中间体的制备方法。

本发明所采取的技术方案是：

一种氟替卡松丙酸酯中间体的制备方法，包括以下步骤：先制备硅胶负载高碘酸钠，再利用硅胶负载高碘酸钠氧化氟米松，得到氟替卡松丙酸酯中间体6α,9α-二氟-11β,17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸。

优选的，一种氟替卡松丙酸酯中间体的制备方法，包括以下步骤：

1)将高碘酸钠加热溶解在溶剂中，再加入硅胶，充分混匀，得到硅胶负载高碘酸钠；

2)将氟米松溶解在溶剂中，得到氟米松溶液；

3)将硅胶负载高碘酸钠溶解在溶剂中，再加入氟米松溶液，室温充分反应，得到反应液；

4)将反应液用硅藻土过滤，并用溶剂进行淋洗，再将滤液旋干，得到氟替卡松丙酸酯中间体6α,9α-二氟-11β,17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸。

优选的，所述硅胶、氟米松的质量比为(1～10)：1；所述高碘酸钠、氟米松的摩尔比为(1～6)：1。

优选的，所述硅胶的粒径为48～75μm。

优选的，步骤1)所述溶剂为水、四氢呋喃、甲醇、乙腈中的一种。

优选的，步骤1)所述加热溶解的温度为80～100℃。