[发明专利]噻吩并[2,3-d]嘧啶基异羟肟酸衍生物及其用途

说明书

本发明涉及噻吩并[2,3‑d]嘧啶基异羟肟酸衍生物及其用途，属于抗肿瘤药物技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种新型的BRD4和HDACs双靶点抑制剂。本发明噻吩并[2,3‑d]嘧啶基异羟肟酸衍生物，其结构为式Ⅰ或式Ⅱ所示。本发明的化合物结构新颖，可作为小分子BRD4和HDACs双抑制剂，与RVX‑208和vorinostat相比，具有更好的抗结直肠癌增殖能力，通过选择性抑制BRD4和HDACs以及随后的自噬性细胞死亡，是一种很有前景的抗癌药物。

技术领域

本发明涉及噻吩并[2,3-d]嘧啶基异羟肟酸衍生物及其用途，属于抗肿瘤药物技术领域。

背景技术

结直肠癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，在男性和女性成人中分别是导致癌症相关死亡的第二和第三大原因。虽然在诊断和有效的治疗方法上已经有了改进，但是治疗晚期结直肠癌的新方法仍然是迫切需要的.此外，临床上使用的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、西妥昔单抗、贝伐单抗等大肠癌分子靶向药物，在转移性大肠癌(mCRC)患者中的作用似乎有限，但却大大增加了治疗成本。

肿瘤组织中的组蛋白乙酰化是mCRC最常见的变化之一.免疫组化检测组蛋白乙酰化水平与大肠癌的分期、转移及预后密切相关。在组蛋白乙酰化过程中，有两类蛋白家族被认为是潜在的药物靶标：一类是含有溴代氨基的蛋白4(BRD4)，它起着组蛋白乙酰化赖氨酸“读取器”的作用；另一类是组蛋白去乙酰化酶(HDACs)，它起着乙酰化赖氨酸“橡皮擦”的作用。BRD4是bromodomain和extra-terminal(BET)蛋白家族的一员，在组蛋白或非组蛋白底物的识别中起着核心作用，它可能在表观遗传修饰和基因转录中调节许多分子和细胞过程.HDACs是赖氨酸残基脱乙酰反应的促动因子，近年来被认为是人类恶性肿瘤潜在的治疗靶点。

现有的BRD4抑制剂或HDACs抑制剂，均为单一效果，且由于肿瘤细胞的抗药性，需要更多结构新颖的抗肿瘤化合物。

发明内容

针对以上缺陷，本发明解决的技术问题是提供一种新型的BRD4和HDACs双靶点抑制剂。

本发明噻吩并[2,3-d]嘧啶基异羟肟酸衍生物，其结构为式Ⅰ或式Ⅱ所示：

其中，R₁为氢、C1-C4烷基或苄基；R₂为C1-C5烷基、R₃为羟基、氨基或

优选的，R₁为C1-C4烷基；优选R₁为甲基。

优选的，R₃为羟基或优选R₃为羟基。

作为优选方案，其结构为式Ⅰ所示。

作为优选方案，本发明噻吩并[2,3-d]嘧啶基异羟肟酸衍生物的结构为下述结构式中的任一种：

本发明还提供本发明所述的噻吩并[2,3-d]嘧啶基异羟肟酸衍生物的异构体、可药用的盐以及水合物。

本发明还提供本发明所述的噻吩并[2,3-d]嘧啶基异羟肟酸衍生物在制备BRD4抑制剂中的用途。

本发明还提供本发明所述的噻吩并[2,3-d]嘧啶基异羟肟酸衍生物在制备HDACs抑制剂中的用途。

本发明还提供本发明所述的噻吩并[2,3-d]嘧啶基异羟肟酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。

优选的，所述肿瘤为结直肠癌。

本发明还提供一种药物组合物。

本发明药物组合物，由有效成分和药学上可接受的辅料组成，所述有效成分包含治疗有效量的本发明所述的噻吩并[2,3-d]嘧啶基异羟肟酸衍生物或其异构体或可药用的盐或水合物。