[发明专利]一种5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈和舒林酸的制备方法

说明书

本发明提供一种5‑氟‑2‑甲基‑1‑(4‑甲硫苯亚甲基)‑3‑茚乙腈和舒林酸的制备方法，涉及医药技术领域。本发明提供的制备方法，包括以下步骤：将6‑氟‑2‑甲基‑1‑茚酮、氰基乙酸、第一有机溶剂和乙酸根催化剂混合进行第一缩合反应，得到第一缩合反应液，所述第一缩合反应液中包括5‑氟‑2‑甲基‑3‑茚乙腈；将所述第一缩合反应液直接与碱、第二有机溶剂和对甲硫基苯甲醛混合进行第二缩合反应，得到5‑氟‑2‑甲基‑1‑(4‑甲硫苯亚甲基)‑3‑茚乙腈。本发明采用“一锅法”缩短合成路线，无需将5‑氟‑2‑甲基‑3‑茚乙腈与溶剂分离，简化工艺，提高5‑氟‑2‑甲基‑1‑(4‑甲硫苯亚甲基)‑3‑茚乙腈收率。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈和舒林酸的制备方法。

背景技术

舒林酸是一种非甾体活性极小的前体药，进入人体后代谢为有活性的硫化物，其能够抑制环氧酶，减少前列腺素的合成，从而具有镇痛、抗炎和解热作用，主要用于治疗疼痛、类风湿性关节炎、腰痛性脊柱炎和痛风性关节炎。进一步研究表明舒林酸还具有抑制肿瘤细胞生长的能力，所以舒林酸在肿瘤治疗中的应用研究也引起了世界科学界的广泛关注，成为一个热点研究领域。

在现有技术中舒林酸的合成方法，主要通过关键中间体6-氟-2-甲基茚酮与氰基乙酸反应缩合、脱羧水解得到5-氟-2-甲基-3-茚乙酸，经分离除去溶剂后再在碱性条件下与对甲硫基苯甲醛反应得到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸，该制备工艺复杂，合成路线较长。

发明内容

鉴于此，本发明目的在于提供一种5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈和舒林酸的制备方法。本发明提供的5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈的制备方法为“一锅法”，制备工艺简单，合成路线短。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈的制备方法，包括以下步骤：

将6-氟-2-甲基-1-茚酮、氰基乙酸、第一有机溶剂和乙酸根催化剂混合进行第一缩合反应，得到第一缩合反应液，所述第一缩合反应液中包括5-氟-2-甲基-3-茚乙腈；

将所述第一缩合反应液直接与碱、第二有机溶剂和对甲硫基苯甲醛混合进行第二缩合反应，得到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈。

优选地，所述第一缩合反应的温度为100～140℃，时间为5～30h。

优选地，所述第二缩合反应的温度为50～90℃，时间为3～8h。

优选地，所述碱包括氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾、氢化钠和氢化钾中的一种或多种。

优选地，所述第二缩合反应后还包括：将所述第二缩合反应得到的产物依次进行冷却、调节pH值、分液、有机层蒸干和精制。

本发明还提供了一种舒林酸的制备方法，包括以下步骤：

按照上述技术方案所述制备方法制备得到5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈；

在可见光条件下，将所述5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙腈、溶剂和光催化剂混合进行光催化氧化水解反应，得到舒林酸；

所述光催化剂为金属硫族化合物纳米筛，化学式为MX₂，其中M包括Mo、W和V中的一种或多种，X包括S、Se和Te中的一种或多种。

优选地，所述光催化氧化水解反应后还包括：将所述光催化氧化水解反应得到的产物依次进行第一过滤、蒸馏、第二过滤和精制。

优选地，所述光催化氧化水解反应的温度为20～80℃，时间为2～12h。