[发明专利]氟取代单咔唑类衍生物、其制备方法及应用

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及一种氟取代单咔唑类衍生物，为式(Ⅰ)、式(Ⅱ)所示化合物中的一种或多种，或式(Ⅰ)、式(Ⅱ)所示化合物形成的医学上可接受的可溶性盐中的一种或多种。本申请获得的氟取代单咔唑类衍生物，可用于制备DNA甲基转移酶抑制剂或组蛋白去甲基化酶抑制剂。本发明的氟取代单咔唑类衍生物对癌细胞增值有抑制作用，可用于制备治疗和/或预防癌症方面的药物。经体外癌细胞增殖抑制试验表明，本发明所得到的氟取代单咔唑类化合物表现出对人肺癌细胞(A549)、人结肠癌细胞(HCT116)、人胃癌细胞(MNK‑45)、人肝癌细胞(HepG2)、RPMI‑8226和Karpas 299的抗增殖活性。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种氟取代单咔唑类衍生物、其制备方法及应用。

背景技术

目前，国内外研究发现的DNMT小分子抑制剂主要可分为核苷类似物和非核苷类似物两大类，核苷类抑制剂主要通过模拟胞嘧啶结构与DNA结合，进而捕获DNMT形成共价复合物抑制其甲基化DNA，包括阿扎胞苷(5-azacytidine,Vidaza)、地西他滨(5-aza-2’-deoxycytidine,Dacogen)、5-氟-2-脱氧胞苷(5-Fluoro-2'-deoxycytidine,FdCyd)、折布拉林(Zebularine)、二氢-5-氮杂胞苷(5,6-dihydro-5-azacytidine)、Guadecitabine(SGI-110)和2-(对硝基苯基)-乙氧羰基阿扎胞苷(NPEOC-DAC)等，其中，阿扎胞苷和地西他滨已作为上市药物被用于治疗急性骨髓性白血病(AML)、慢性髓细胞白血病(CML)和MDS等血液系统恶性肿瘤。然而，核苷类似物选择性差，毒副作用大，这可能与它们能渗入DNA或RNA有关。大部分核苷类似物只能作用于非实体瘤，在抑制DNMT的同时，也会对着丝粒卫星DNA等进行低甲基化，影响染色体的整体稳定性。而非核苷类似物的化学结构比较多样，但大多数选择性不高且活性较差。

发明内容

本发明的目的在于提供一系列氟取代单咔唑类衍生物及其制备方法和应用，以解决上述问题中的一个或几个。

根据本发明的一个方面，提供了一种氟取代单咔唑类衍生物，为式(Ⅰ)、式(Ⅱ)所示化合物中的一种或多种，或式(Ⅰ)、式(Ⅱ)所示化合物形成的医学上可接受的可溶性盐中的一种或多种：

R¹为H或F，R²为H或F，且R¹、R²至少有一个为F，R³为下述基团中的一种：

R⁴为氮杂环，R⁵为色胺基；R₁₆从L型或D型氨基酸出发，理论上可以是20种常见氨基酸的取代基及其衍生化形式，常见的有：甲基，乙基，异丙基，异丁基，2-丁基，苄基，对羟基苄基，羟甲基，羟乙基，甲醛基，甲氧基甲基，羧酸等；R₁₇可以是H，叔丁氧羰基(-BOC)，C1-C6的烷基，如：甲基，乙基，丙基，环丙基，丁基，2-丁基，叔丁基，环丁基，还可以是C6-C20的芳香基团，如：苯基，苄基等，还可以是C1-C6的氘取代的烷基，还可以是C7-C20多个脂肪链、脂肪环和芳环单一或相互的组合。

具体地，R⁴为1-aza或2-aza，即氮原子处于1位或2位的氮杂环。

具体地，R¹、R²中有一个为F、另一个为H时，R³为下述基团中的一种：

具体地，R¹、R²均为F时，R³为下述所列基团中的一种：