[发明专利]一种β谷甾醇衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，公开了一种β谷甾醇衍生物及其制备方法和应用。该β谷甾醇衍生物可以与亲和素组装成的纳米颗粒。β谷甾醇衍生物及其纳米药物经动物试验证实能明显降低小鼠的睡眠潜伏时间，显著提高小鼠的睡眠时间、阈下催眠入睡率，有效改善了小鼠的睡眠质量，可用于进一步制备改善睡眠质量药物或保健品。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种β谷甾醇衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

由于工作压力，社会竞争以及人口老龄化等因素的影响，在我国人群中，45.4％的人存在睡眠障碍问题，并与焦虑性心理障碍成正比。在美国约35％的人曾经有过睡眠障碍，17％的患者认为失眠严重影响其生活，85％的患者认为未得到有效治疗。睡眠障碍严重影响人们的生活质量和工作效率，研究显示，睡眠障碍会导致身体和智力发育迟缓，记忆力衰减，机体免疫力下降等。持续的睡眠障碍是抑郁患者的危险因子，也是精神分裂症和其他精神障碍的早期临床症状之一。目前，改善睡眠的药物多集中在褪黑素、帕罗西汀、舍曲林、米氮平、曲哇酮以及阿米替林等，这些物质虽然具有良好的改善睡眠的效果，在催眠剂量时可引起眩晕、困倦、乏力等不良反应，而且长期使用产生耐药性以及生理和心理上的依赖性。因此，研发高效、依赖性低以及无耐药性催眠药具有重大社会、经济意义。

β-谷甾醇(β-sitosterol,BS)是植物甾醇类成分之一，其广泛存在于自然界中的各种植物油、坚果等植物种子中，也存在于某些植物药中。其结构与胆固醇非常相似,具有雌激素活性。其可抑制人白血病细胞的增殖(G2/M阻滞)、核内复制、以及α-微管蛋白和微管的聚合。β-谷甾醇以其特有的生物学特性和物理化学性质被较多地应用到医药行业中。β-谷甾醇为白色鳞片状、针状结晶或结晶性粉末，无臭、无味。在氯仿和二硫化碳中极易溶解，在乙醇或丙酮中微溶，在水中不溶。β-谷甾醇有降胆固醇、止咳、祛痰及抑制肿瘤和修复组织作用。用于II型高脂血症、动脉粥样硬化症和慢性气管炎，亦用于早期子宫颈癌及皮肤溃疡等。由于其生物利用度极低、疏水性强(不溶于水，常温下微溶于丙酮和乙醇，可溶于苯、氯仿、乙酸乙酯、二硫化碳和石油醚、乙酸等)、细胞内累积量不足，且由于其在水中的溶解性太差，导致生物利用度低及体内传输、代谢等方面的缺点，限制其成为潜在治疗药物。因此，改善这类化合物的药代动力学特性十分必要。因此，通过有机合成方法合成其天然产物类似物，进行结构优化，构建产量更高，生物活性更好的新型β谷甾醇衍生物，并用于医药保健的开发研究具有重要意义。

生物素(Biotin，B)因其结构简单，分子量低，高肿瘤特异性及其生物素受体在肿瘤组织膜表面广泛高表达而被作为一种靶向配体广泛应用于各种抗癌药物的靶向递送运输等。生物素又称维生素H、辅酶R，是水溶性有益维生素，也属于维生素B族，分子量为244.31，基本结构为双环结构：I环为咪唑酮环，是与亲和素结合的部位；II为噻吩环，含一个戊酸侧链，其末端羧基可与生物大分子连接，形成生物素标记抗原、抗体、酶等。其化学结构中有咪唑酮环，可与亲和素(avidin，AV)和链霉亲和素(streptavidin，SA)特异性结合。生物素与亲和素之间结合的亲和力高(结合常数约为1×10^-15mol/L，且可视为不可逆结合)、特异性强，各自均可以与各型大小分子结合，一分子链霉亲合蛋白可与四分子生物素结合，二者“链霉亲和素-生物素”结合反应时具有多级放大作用等优越性，其相关技术被广泛应用在各种标记免疫分析技术和肿瘤靶向治疗药物领域中，为基于B构建各种健康产品奠定了良好的分子基础。

最为关键的是，迄今为止，尚未见通过生物素修饰提高β谷甾醇溶解性及报道其具有改善睡眠的疗效，也未见将生物素修饰的β谷甾醇衍生物与亲和素特异结合构建成纳米颗粒及生物医药应用。

发明内容

为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供一种β谷甾醇衍生物。

本发明的再一目的在于提供一种上述β谷甾醇衍生物的制备方法。

本发明的又一目的在于提供上述β谷甾醇衍生物的应用。