[发明专利]一种苯甲酸阿格列汀中间体及苯甲酸阿格列汀的制备方法

说明书

本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀中间体及苯甲酸阿格列汀工业化的制备方法，采用本方法制备的苯甲酸阿格列汀中间体，收率不低于88%，纯度不低于99.5%；采用本方法制备的苯甲酸阿格列汀原料药，D90不超过220微米，优选不超过200微米。制备得到的药物组合物，各项指标均符合药用要求，在放置过程中，质量稳定，能够保证临床疗效及用药安全。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种苯甲酸阿格列汀中间体及苯甲酸阿格列汀的制备方法。

背景技术

苯甲酸阿格列汀(AlogliptinBenzoate)，商品名化学名称为2-[[6-[(3R)-3- 氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]苯甲腈苯甲酸盐，是由日本武田制药公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准，2013年1月被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗2型糖尿病，目前在我国也已获准上市。

苯甲酸阿格列汀结构式

苯甲酸阿格列汀作为一种DPP-4抑制剂能促使胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide- 1，GLP-1)的降解和失活从而维持血糖浓度的稳定。而胰高血糖素样肽-1是促进肝脏组织、肌肉以及脂肪合成糖原的关键。GLP-1在进餐后于肠道分泌，能在抑制食欲以及胃部的排空，不仅可以抑制胰高血糖素的产生，还可以提高胰岛素含量，从而降低血糖含量。苯甲酸阿格列汀的作用具有较高的选择性，血糖高时会发挥降血糖功能，而当体内血糖浓度降到一定程度后，又会停止发挥降糖作用，在很大程度上避免了血糖过低的危险。

关于苯甲酸阿格列汀的合成路线，现有技术公开如下：

合成路线1：中国专利CN104086527公开了另一种苯甲酸阿格列汀的合成方法，以(R)-3- Boc-氨基哌啶和丙二酸单乙酯为原料，进行酰胺化反应，合成得到(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1- 基)-3-氧代丙酸乙酯，再与1-(2-氰基苄基)-3-甲基脲进行关环反应，接着通过酸性条件去保护，得到阿格列汀，最后与苯甲酸成盐，制备得到苯甲酸阿格列汀，具体步骤：(1)以(R)- 3-Boc-氨基哌啶和丙二酸单乙酯为原料进行酰胺化反应，合成得到(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1- 基)-3-氧代丙酸乙酯；(2)由步骤(1)得到的(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸乙酯，与 1-(2-氰基苄基)-3-甲基脲在碱试剂的催化下进行关环反应；(3)由步骤(2)得到的产物(III) 通过酸性条件去保护，得到阿格列汀(IV)；(4)由步骤(3)得到的阿格列汀(IV)与苯甲酸成盐，制备得到苯甲酸阿格列汀(I)，

具体路线为：

该反应路线使用到(R)-3-Boc-氨基哌啶等对氨基进行保护，对甲苯磺酸脱保护，增加了工作量的同时也在一定程度上降低了终产品的收率，因此不适合工业化生产。

合成路线2：中国专利CN104193726、CN109232532、CN108727280等公开了3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始物料的合成方法，具体步骤为：(1)2-氰基溴苄和3-甲基-6-氯尿嘧啶于甲苯、DMSO/DMF混合溶剂等溶剂中反应，得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；(2)2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与 (R)-3-氨基哌啶二盐酸盐、碱加入到乙醇中，搅拌反应，经过纯化后与苯甲酸成盐得到2- ({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐。

反应路线如下式所示：