[发明专利]含氟手性胺类化合物的合成方法有效
| 申请号： | 202010118880.8 | 申请日： | 2020-02-26 |
| 公开（公告）号： | CN110950788B | 公开（公告）日： | 2020-06-16 |
| 发明（设计）人： | 洪浩;詹姆斯·盖吉;肖毅;张娜;李响;蒋相军;吕顺兴 | 申请（专利权）人： | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 |
| 主分类号： | C12N9/10 | 分类号： | C12N9/10 |
| 代理公司： | 北京康信知识产权代理有限责任公司 11240 | 代理人： | 路秀丽 |
| 地址： | 300457 天津市*** | 国省代码： | 天津;12 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 手性 化合物 合成 方法 | ||
1.一种含氟手性胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：
氨基供体与含氟二羟基缩酮类化合物在转氨酶的催化下，反应生成所述含氟手性胺类化合物；
所述含氟二羟基缩酮类化合物选自如下任意一种：、、、、、、、、、、及，
当所述含氟二羟基缩酮类化合物为时，所述转氨酶为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列；
当所述含氟二羟基缩酮类化合物为以外的其余种类时，所述转氨酶为SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：
将磷酸缓冲液与所述氨基供体混合，得到第一混合液，
向所述第一混合液中添加所述含氟二羟基缩酮类化合物，得到第二混合液；
向所述第二混合液中添加所述转氨酶，得到反应混合液；
从所述反应混合液中分离得到所述含氟手性胺类化合物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，在向所述第一混合液中添加所述含氟二羟基缩酮类化合物之前，所述合成方法还包括：将所述第一混合液的pH值调节至7.0~9.0。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，向所述第二混合液中添加所述转氨酶，并调节加入所述转氨酶后的所述第二混合液的pH为7.0~9.0，得到所述反应混合液。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，从所述反应混合液中分离得到所述含氟手性胺类化合物包括：
调节所述反应混合液的酸度使所述转氨酶变性；
将变性后的所述转氨酶过滤除去，得到滤液；
对所述滤液进行萃取，得到所述含氟手性胺类化合物。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，调节所述反应混合液的pH值为1~2。
7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，采用二氯甲烷进行所述过滤。
8.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，采用二氯甲烷进行所述萃取。
9.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述萃取为2~5次，所述萃取之后还包括对萃取所得有机相进行干燥的步骤。
10.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，
将每次萃取所得有机相合并，得到萃取物；
对所述萃取物进行干燥，得到干燥有机相产物；
将所述干燥有机相产物置于温度＜35℃，压力≤-0.06Mpa的条件下浓缩至无馏分，得到所述含氟手性胺类化合物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述转氨酶与所述含氟二羟基缩酮类化合物质量比为：0.4:1~1.0:1。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述含氟二羟基缩酮类化合物的浓度为60g/L~100g/L。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述氨基供体选自异丙胺、异丙胺的盐酸盐、丙氨酸、苯胺或正丁胺。
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