[发明专利]一种5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法

说明书

本发明提供了一种5‑羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法，本发明制备方法以Trt保护的羧酸酯或者醛化合物为原料反应得到5‑羟甲基四氮唑衍生物；整个合成路线步骤重复性好，操作条件温和，安全性高，有利于放大生产和产业化推广；后处理不产生含氰离子毒性废液，对环境无污染，降低了生产的安全等级以及生产成本，有利于绿色环保的工业化生产的应用，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及有机化合物合成技术领域，更具体地讲，涉及一种5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法。

背景技术

5-羟甲基四氮唑及其衍生物包括羟基和多个氮活性位点，是合成多种含氮杂原子医药新药化合物的重要中间体化合物。5-羟甲基四氮唑及其衍生物结构如下式所示：

目前，现有公开的文献中关于5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法为经由氰化钠和叠氮化钠进行四氮唑的环合反应合成。氰化钠和叠氮化钠为均为剧毒品，叠氮化钠也是易爆品，因此，现有技术公开的5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法存在具有很大的危险性，反应条件苛刻，操作安全性差，后处理产生含氰离子废液，不利于保护环境等诸多缺陷。另外，以氰化钠和叠氮化钠进行四氮唑的环合反应制备5-羟甲基四氮唑衍生物，只能适用于部分5-羟甲基四氮唑衍生物的合成，通用性差。

因此，本领域技术人员致力于开发一种5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法，旨在解决现有技术中此类化合物上述合成方法的缺陷。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有技术中，5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法存在反应条件苛刻，危险性高，剧毒易爆，操作安全性差。不利于绿色环保的缺陷问题。

为实现上述目的，本发明提供了一种5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法，所述5-羟甲基四氮唑及其衍生物结构如下式A所示，

其中，R₁、R₂各自独立地选自氢、C1～C10烷基；

当R₁、R₂不同时为氢时，所述5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的合成方法路线如下路线I所示：

路线I：

其中，R₃选自氢、烷氧基；

具体操作步骤为：

步骤1、化合物A-1和格氏试剂A-2在有机溶剂存在下，降温发生亲核加成反应，后处理得到化合物A-3；

步骤2、化合物A-3中加入酸试剂和混合溶剂，常温反应去除Trt保护基，后处理得到目标产品5-羟甲基四氮唑及其衍生物(式A)；

当R₁、R₂同时为氢时，所述5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法的合成方法路线如下路线II所示：

路线II：

其中，R₃选自氢、烷氧基；

具体操作步骤为：

步骤1、化合物A-1在还原剂和有机溶剂存在下，降温进行还原反应，后处理得到化合物A-3；

步骤2、化合物A-3中加入酸试剂和混合溶剂，常温反应去除Trt保护基，后处理得到目标产品5-羟甲基四氮唑及其衍生物(式A)；

进一步地，所述R₁、R₂各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基；