[发明专利]用于抗冠状病毒感染的多肽药物及其方法和应用

说明书

本发明涉及疾病治疗领域，具体而言，本发明涉及抑制新型冠状病毒感染的多肽及其衍生物、立体异构体、药学上可接受的盐或功能等价的变体，编码多肽的核酸分子，制备它们的方法，以及包含它们的药物组合物。本发明进一步涉及所述多肽及其衍生物、立体异构体、药学上可接受的盐或功能等价的变体在预防和/或治疗冠状病毒感染相关疾病中的用途，以及在制备预防和/或治疗冠状病毒感染相关疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及疾病治疗领域，具体而言，本发明涉及用于抗冠状病毒感染的多肽药物及其衍生物、立体异构体、药学上可接受的盐或功能等价的变体，编码多肽的核酸分子，制备它们的方法，以及包含它们的药物组合物 (例如药物制剂)。本发明进一步涉及所述多肽及其衍生物、立体异构体、药学上可接受的盐或功能等价的变体在预防和/或治疗冠状病毒感染相关疾病中的用途，以及在制备预防和/或治疗冠状病毒感染相关疾病的药物中的用途。

背景技术

新型冠状病毒SARS-CoV-2属于β属冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60-140nm。其基因特征与SARS-CoV和MERS- CoV有明显区别。目前研究显示与蝙蝠SARS样冠状病毒(bat-SL-CoVZC45) 同源性达85％以上。根据中国卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案 (试行第五版)》，本次新型冠状病毒导致感染的临床表现包括：潜伏期1-14 天，一般为3-7天，以发热、乏力、干咳为主要表现，少数患者伴鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等症状；轻型患者仅表现为低热、轻微乏力等，无肺炎表现；重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征，脓毒症休克，难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍等。

根据报道，新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的COVID-19病死率约 3.06％，基本传染数Ro达到3.77(Yang Yang等，BioRxiv，2020.2.11)。此次疾病爆发对人类的生存与健康带来了严重的威胁，也给社会经济的发展带来了严重的影响。截至目前，尚没有针对新型冠状病毒SARS-CoV-2感染疾病的特效药物，临床主要通过对症支持治疗为主。亟待开发相应预防及治疗药物，控制疾病进一步扩散，挽救危重病人生命。

冠状病毒为单链RNA的包膜病毒，将其分为α、β、γ和δ四个类别，β类别可分为A-D四个亚组。目前为止，已发现6种病毒分子(除SARS-CoV- 2)，分别可导致不同的疾病类型，主要临床表现在上呼吸道和胃肠道感染。 SARS和MERS病毒感染会导致患者肺炎、肾衰等严重器官损伤而发生死亡。据统计，SARS和MERS导致的患者死亡率分别为9％，36％。

冠状病毒粒子外包着脂肪膜，膜表面有3种糖蛋白：刺突糖蛋白(S蛋白，Spikeprotein，是受体结合位点、溶细胞作用和主要抗原位点)、小包膜糖蛋白(E蛋白，Envelopeprotein，较小，与包膜结合的蛋白)、膜糖蛋白 (M蛋白，Membrane proten，负责营养物质的跨膜运输、新生病毒出牙释放与病毒外包膜的形成)。其中β属A群冠状病毒的包膜上还具有一个较短的刺突蛋白，即凝血素糖蛋白(HE蛋白，Heamaglutininesterase)。在病毒内部，为病毒的核衣壳蛋白(N蛋白，nulceocapsid phosphor protein)，其上附着有病毒的基因组单正链RNA。

冠状病毒的感染步骤，包括吸附入侵、基因合成、成熟病毒的包装和释放这4个过程，其中病毒吸附入侵的关键步骤是病毒受体的特异性。在冠状病毒感染宿主细胞的过程中，S蛋白特异性识别细胞表面受体并形成复合物，是决定病毒入侵的关键性因素。S蛋白可被宿主细胞酶切割为S1和S2亚单位，其中S1负责受体的识别，而S2启动病毒与宿主的膜融合。S1亚基上具有宿主受体结合区(RBD)，相关受体包括CD13(APN)、唾液酸(SA)、ACE2、CD26(DPP4)等；S2亚基上具有HR1(heptad repeat 1)和HR2 区，HR1通过形成同源三聚体暴露3个高度疏水的凹槽结构，该结构能与 HR2结合，进而形成六螺旋束的核心结构，协助病毒与细胞膜的融合，从而使病毒进入靶细胞。