[发明专利]作为RET抑制剂的脂肪环衍生物

说明书

本发明公开了一系列带有脂肪环结构的化合物，及其在制备RET激酶抑制剂的应用。具体公开了式(Ι)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。

本申请主张如下优先权

CN201910135285.2，申请日2019.02.21。

技术领域

本发明涉及一系列带有脂肪环结构的化合物，及其在制备RET激酶抑制剂的应用。具体涉及式(Ι)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。

背景技术

RET蛋白是一个受体酪氨酸激酶RTK，同时也是一个跨膜的糖蛋白，由位于10号染色体上的原癌基因RET(REarranged during Transfection)表达，在胚胎阶段的肾脏和肠神经系统的发育中起着重要作用，另外在多种组织内稳态也很关键，如神经元、神经内分泌、造血组织和男性生殖细胞等。和其他的RTK不同，RET并不是直接结合到配体分子：如神经导向素(artemin)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、neurturin和persephin，这些都是属于GNDF家族配体(GFLs)。这些配体GFLs通常结合到GDNF家族受体α(GFRα)，形成的GFLs-GFRα复合物介导了RET蛋白的自二聚化，引起胞内结构域上酪氨酸的反式自磷酸化反应，招募相关接头蛋白，激活细胞增殖等信号传导的级联反应，相关的信号通路包括MAPK、PI3K、JAK-STAT、PKA、PKC等等。

RET的致癌激活机制主要有两个：一是染色体的重排产生了新的融合蛋白，通常是RET的激酶结构域和包含自二聚化结构域的蛋白融合；二就是RET突变直接或间接的激活了RET的激酶活性。这些体细胞或生殖细胞水平的改变涉及多种癌症的发病机制。5％-10％的乳头状甲状腺癌患者存在RET染色体重排；而在髓样性甲状腺髓样癌中发现有60％存在RET点突变；在所有NSCLC患者中，大概有1-2％的具有RET融合蛋白，其中KIF5B-RET最为多见。

总之，在多种肿瘤和胃肠道紊乱如过敏性肠道综合症中均发现异常的RET表达或激活。因此RET抑制剂在肿瘤或肠道紊乱疾病中具有潜在的临床价值。

发明内容

本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，

其中，

选自单键和双键，当为双键时T₁为CH，当为单键时T₁选自CH和N；

D₁为C_1-3烷基；

D₂为C_1-3烷基；

R₁选自H、F、Cl、Br、I、C_1-10烷基和C_6-10芳基，所述C_1-10烷基或C_6-10芳基分别独立地任选被1、2或3个R_a取代；

R₂选自H、C_1-3烷基、C_2-4炔基、C_2-4烯基和CN，所述C_1-3烷基、C_2-4炔基或C_2-4烯基分别独立地任选被1、2或3个R_b取代；

R₃选自H、F、Cl、Br、I和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选被1、2或3个R_c取代；

R₄选自H和C_1-3烷基；所述C_1-3烷基任选被1、2或3个R_d取代；