[发明专利]一种双子型两亲性短肽及其作为疏水性药物载体的应用

说明书

本发明涉及一种短肽及其作为疏水药物的载体的应用。所涉及的短肽氨基酸序列为(Y)_n‑Pro‑X‑X‑Pro‑(Y)_n。本发明的短肽，能够通过分子自组装的机制装载多种疏水药物，与疏水药物形成粒径均匀的纳米球状胶束，从而能够有效地转运药物进入细胞或组织发挥其药效，安全无明显细胞毒性，制剂工艺简单，是一种极具开发前景的疏水药物的载体。

技术领域

本发明属于药物载体领域，更具体的，本发明涉及一种双子型两亲性短肽及其作为疏水性药物载体的应用。

背景技术

目前临床上许多的小分子药物本身为疏水性，水溶性差，在制剂中通常需要采用载体将其分散、溶解在水溶液或水性溶液中，才能通过注射给药。目前在临床上广泛使用的疏水药物的载体主要有脂质等材料。以最常用的抗癌药物紫杉醇为例，上市药物紫杉醇注射液Taxol中含有约527mg/mL的聚氧乙烯蓖麻油以及49.7％的无水乙醇作为溶媒；最常用的全身麻醉药物如丙泊酚，是以天然大豆油、蛋黄卵磷脂等脂质分子为载体的脂肪乳制剂；血管舒张药前列地尔采用了大豆油、卵磷脂、油酸等脂质分子为载体的脂肪乳注射液；高血压药物氯维地平也含有注射用油和磷脂成分。但是，脂质成分在临床上的应用存在一些问题，例如稳定性较差(AnesthAnalg 2003，97：769-771)、引起注射痛(ActaAnaesthesiolScand 2001，45：839-841)、诱发高血脂(Lancet 2001，357：606-607)以及容易引起细菌快速生长而诱发感染等(Anesth.Analg.1999，88：209-212)。紫杉醇注射液Taxol在临床使用过程中出现了较多不良反应如急性超敏反应(Allergy Asthma ImmunolRes2016，8：174-177)，神经毒性(Nanomedicine 2015，11：1925-1938)等；丙泊酚脂肪乳注射液存在丙泊酚输注综合征(propofol infusion syndrome，PRIS)的问题(Crit Care2015，19：398)；氯维地平注射液限制了严重脂质代谢紊乱的患者的使用(见氯维地平注射液说明书)，等等。上述问题基本都与脂质成分相关。因此开发新型的不含脂质成分的疏水药物的载体材料的方向极具前景。

目前有一些其他的非脂质材料已应用在临床上，如人血白蛋白包载紫杉醇的制剂Abraxane已于2005年在美国上市，其副作用小，给药时间短，不良反应降低(Int JNanomedicine 2009，4：99-105)。但是，该剂型受限于白蛋白载体的人血来源及相应的微生物和病毒污染风险，价格昂贵。采用聚合物mPEG-PLLA材料载紫杉醇制剂Cynviloq已于2007年在韩国上市(AdvDrug DeliverRev 2017，122：20-30)，但是聚合物材料价格较高，合成工艺较复杂，同时聚合物纳米毒性还需要继续关注。在生物安全性方面，人工合成的短肽具有其独特的优势，也是一种很有潜力的药物载体材料。中国发明专利(ZL专利号00105625.5，授权公告号CN1148227C，题为“治疗化合物及其应用”)公开了一种基于短肽载体的治疗化合物及其应用。该发明专利是将紫杉醇与谷氨酸、天冬氨酸通过化学结合的方式形成治疗化合物，而非利用短肽自组装形成的纳米球对药物直接进行装载。

人工设计的自组装短肽作为近年来国际上新兴的一类材料受到越来越多的重视(Nano Today 2016，11：41-60)。其中有一类模拟传统表面活性剂结构设计的，具有典型的亲水性头部和疏水性尾部的两亲性短肽，是国内外许多课题组关注的重点(Acc Chem Res2017，50：2440-2448)。由于这是一类人工合成的，主要由天然氨基酸组成的材料，因此在品质和纯度的可控性、生物相容性和可降解性等方面具有天然的优势。两亲性短肽能够在疏水作用的驱动下自组装形成管腔或囊泡、杆状或球状胶束、单分子或双分子层膜等多种纳米结构，是一种理想的药物载体材料。此外，一些两亲性短肽能够通过其疏水性尾部与膜蛋白疏水区的结合对膜蛋白形成包裹，从而提高膜蛋白在水溶液中的稳定性，也被用于膜蛋白的研究(PLoS One 2011，6：e25067)，这也从另一个侧面证实了两亲性短肽包裹疏水性分子的潜力。