[发明专利]NOTCH家族基因变异在预测实体瘤患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性中的应用

说明书

本发明涉及临床分子诊断学领域，具体而言，涉及NOTCH家族基因变异在预测实体瘤患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性中的应用，以及预测实体瘤患者肿瘤突变负荷程度中的应用。该方法有利于简化检测内容，降低患者检测成本，加快检测报告出具时间，且基因变异状态的检测更为可靠。

技术领域

本发明涉及临床分子诊断学领域，具体而言，涉及NOTCH家族基因变异在预测实体瘤患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性中的应用。

背景技术

肿瘤免疫治疗现已发展得如火如荼，其中免疫检查点抑制剂(immune checkpointinhibitor,ICI)更是近年肿瘤治疗领域的“明星”药物，已进入肿瘤一线治疗。虽然免疫检查点抑制剂效果不错，但整体客观缓解率(Objective Response Rate，ORR)依然只有20％左右，所以如何精准筛选获益人群成为临床医生迫切需要解决的问题。

PD-L1，TMB(肿瘤突变负荷，tumor mutational burden)以及MSI(微卫星不稳定，microsatellite instability)是三个获得FDA认可或NCCN指南推荐的免疫治疗生物标志物(biomarker)，但是这三个生物标志物各有优缺点。PD-L1作为免疫治疗biomarker应用最为广泛，PD-L1 IHC检测也被FDA获准作为Pembrolizumab一线用药的伴随诊断。但是，多个临床试验结果显示PD-L1表达对免疫治疗疗效的预测能力并不一致，部分PD-L1阴性患者依然能从免疫治疗获益，且持续缓解时间并不逊于PD-L1阳性患者；TMB同样是推荐的免疫治疗biomarker，但是鉴于不同公司或实验室对于TMB算法的不同，TMB阈值难以建立共识；MSI已经作为肿瘤关键biomarker让FDA同意基于MSI状态，而不是组织病理类型，进行用药治疗，但是肿瘤中MSI-H比例太低，临床推广有一定局限性。最重要的一点就是现有研究(纳入11348例实体瘤)发现，PD-L1阳性、TMB高表达以及MSI-H三者重叠率仅为0.6％，提示任一biomarker单用都会遗漏很多潜在免疫治疗获益人群。所以需要进一步探索免疫治疗biomarker。

随着二代测序在肿瘤精准治疗中的开展日益广泛，特定基因的体细胞突变被发现可能影响肿瘤免疫功能或对免疫治疗的响应，即提示特定体细胞突变可能是潜在的免疫治疗预测因子。EGFR突变和ALK重排是ICI免疫治疗不良预后的潜在预测因子。一项回顾性分析发现，这些患者中只有3.6％对ICI免疫治疗有反应，而EGFR野生型和ALK阴性或未知患者的反应率为23.3％。以上这些基因突变作为biomarker依然不能覆盖所有潜在免疫治疗获益人群，本领域仍然需要更高效、更准确地鉴定适用于免疫检查点抑制剂治疗的实体瘤患者的方法和工具。此外，虽然大量随机对照研究和大样本真实世界研究都已证实TMB与免疫疗效之间的相关性，但是TMB依然只能反映肿瘤突变数量，而不能提示肿瘤微环境的状态，且TMB检测对技术平台要求较高，工作周期较长，成本较高都制约其临床应用。

发明内容

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明涉及NOTCH家族基因变异的检测剂在制备用于预测实体瘤患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性的试剂盒中的应用，其中NOTCH家族基因变异的存在是所述实体瘤患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感的指征。

本发明还涉及NOTCH家族基因变异的检测剂在制备用于预测实体瘤患者肿瘤突变负荷程度的试剂盒中的应用，其中NOTCH家族基因变异的存在是高肿瘤突变负荷的指征。

在本发明中，通过考虑NOTCH家族基因变异，能够准确预测实体瘤患者中对TMB程度，进而预测ICI敏感的群体，避免盲目用药，提高ICI治疗的经济性能。