[发明专利]一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法

说明书

本发明公开了一种制备2‑氨基‑3‑硝基苯甲酸甲酯的方法，先将邻苯二甲酰亚胺溶液和次氯酸钠溶液泵入微反应的混合、反应后与水进入管式反应器中反应得邻氨基苯甲酸甲酯，经过连续分离后得到粗品；将邻氨基苯甲酸甲酯粗品、乙酸酐溶液和发烟硝酸泵入微通道反应器内经混合、反应得到N‑硝基苯甲酸甲酯，经过连续分离后得到粗品；将N‑硝基苯甲酸甲酯溶液、浓硫酸和水泵入微通道反应器，经混合、反应得到2‑氨基‑3‑硝基苯甲酸甲酯粗品；粗品在甲醇中重结晶得到产物2‑氨基‑3‑硝基苯甲酸甲酯；这样的方法收率高，安全性好，适合工业生产。

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，特别是一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法。

背景技术

2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯是重要的有机合成中间体，是合成苯并咪唑类药物坎地沙坦、阿齐沙坦、ABT-472PAPR抑制剂的重要中间体，具有广泛的应用价值。

目前，合成2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法主要有以下两种：1、以3-硝基邻苯二甲酸为原料经过单酯化、酰氯化、Curtius重排得到；2、2-氨基-3-硝基苯甲酸酯化得到产物。专利CN201410181414A发布了一种在反应釜中制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，以3-硝基邻苯二甲酸和甲醇为原料在浓硫酸催化下合成单酯化物，单酯化物在氯仿中与氯化亚砜的作用，对另一个羧基进行酰氯化得到低碳酯酰氯，再使用DMF与叠氮化钠进行Curtius重排得到2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯，该工艺操作比较繁琐，而且使用叠氮化钠存在一定的危险性。专利EP1452528中报道，使用2-氨基-3-硝基苯甲酸为原料，使用甲醇和浓硫酸酯化得到2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯，该工艺反应时间较长且收率只有67％。

文献报道制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，要么反应时间长，要么操作繁琐，要么安全隐患大。

微通道反应器具有分子间扩散快、比表面积达、传热传质高、操作本质安全等优点。经过不断研究、设计，并反复试验及改进，提供一种适合工业化生产的方法。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，将微通道反应器应用到制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯，找到一种适合工业化生产的方法，提高了收率的同时提高安全性。

为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：

一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，包括如下步骤：

步骤一：将浓度范围为1.8～4.0mol/L的邻苯二甲酰亚胺溶液与浓度为5％～13％次氯酸钠溶液泵入微通道反应器中反应，反应温度为-5～15℃，反应停留时间为20～40s；

反应后的溶液流入管式反应器中进一步反应，反应温度为55℃～90℃,反应停留时间为180～300s；

反应完成后分离得到淡黄色油状物，得到邻氨基苯甲酸甲酯粗品，将邻氨基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度范围为1.2～2.0mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液。

步骤二：将浓度范围为1.2～2.0mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液、浓度范围为3.6～4.8mol/L乙酸酐溶液和发烟硝酸溶液泵入微通道反应器进行硝化反应，反应温度为18～35℃，反应停留时间为20～60s，反应液萃灭后析出固体，过滤即得N-硝基苯甲酸甲酯粗品，将N-硝基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度范围为0.8～1.6mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液；

步骤三：将0.8～1.6mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液、浓度为65％～98％的硫酸溶液泵入微通道反应器进行重排反应，反应温度为0～20℃，反应停留时间为20～40s，反应完成后通过分离得到淡黄色油状物，即2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品。

步骤四：步骤三所得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品使用甲醇结晶得到2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品。