[发明专利]9-氨基吖啶的应用

说明书

本发明涉及9‑氨基吖啶的应用，尤其涉及9‑氨基吖啶在制备治疗缺血性脑卒中药物的用途，属于医药技术领域。本发明在筛选出潜在的用于脑卒中治疗的药物的基础上，进一步研制治疗脑卒中的药物制剂。本发明包括具有脑靶向和长循环两种功能的脂质体，其组成部分包括磷脂、胆固醇、PEG功能化磷脂、脑靶向多肽。本发明还包括包载9‑氨基吖啶(9‑AA)的脂质体，以磷脂酰胆碱和胆固醇为主体，附加DSPE‑MPEG2000、DSPE‑MPEG2000‑SH两种功能化磷脂和cRGDyk靶向多肽。本发明的具有长循环和脑靶向双功能的脂质体，可以显著延长9‑AA的半衰期，增加9‑AA在脑损伤部位的浓度，提高药物的生物利用度。同时，脂质体减少9‑AA造成的肺损伤，减轻了不良反应，使得9‑AA用于缺血性脑损伤的治疗成为可能。

技术领域

本发明涉及9-氨基吖啶的应用，尤其涉及9-氨基吖啶在制备治疗缺血性脑卒中药物的用途，属于医药技术领域。

背景技术

缺血性脑卒中是一种脑血管疾病，具有高发病率、高复发率和高死亡率的特点，严重危害人类健康¹。美国食品药品监督管理局(FDA)仅批准了重组人组织型纤溶酶原激活剂(tPA)这一款药物，用于缺血性脑卒中的溶栓治疗。tPA必须在患者发病3-4.5h内给药，且伴有颅内出血的风险，因此很少有患者可从中受益²。对于缺血性脑卒中的治疗，开发新的药物或新的制剂迫在眉睫。缺血性脑损伤会激活脑部驻留的小胶质细胞和浸润的巨噬细胞³。活化的小胶质细胞/巨噬细胞在损伤区可以通过在促炎和抗炎激活状态之间进行切换⁴。促炎激活状态的小胶质细胞/巨噬细胞会产生多种促炎因子，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白介素-1β(IL-1β)，IL-6和环氧合酶2(COX-2)，它们会进一步加重缺血后损伤区域的神经炎症。而它们的抗炎激活状态可以产生抗炎因子，例如IL-4和IL-10，防止神经炎症和神经细胞死亡，促进组织重塑和修复，因此，在亚急性期将小胶质细胞/巨噬细胞调节为抗炎激活状态是一种非常有希望的治疗方法。研究指出，多种信号通路参与了缺血后小胶质细胞/巨噬细胞的活化。孤核受体是指没有配体或者尚未发现配体的核受体，其中，孤核受体NR4A1(核受体亚家族4，A组成员1)在多种炎症疾病中调节小胶质和巨噬细胞的活化⁵。NR4A1的激动剂可以减少促炎因子的产生，从而保护神经元细胞⁶。老药新用是近年来比较热门的研究方向，在老药的原适应症以外开发新用途，减少药物研发的成本和时间，使患者尽早受益。随着科学技术的进步和研究的深入，目前对于缺血性脑卒中的发病机制有了更深的了解。但是，目前临床上获批的药物还是仅有tPA一种。如果治疗不及时，极易留下后遗症或是造成死亡。缺血性脑卒中依然威胁着人类的健康。随着对脑缺血损伤机制的逐步深入，神经炎症因其持续时间长，作用范围广，同时具有促修复的双面功能，被新药研发者重点关注，新型神经炎症调控药物的发现，有望为缺血性脑卒中的治疗带来更多的可能。孤核受体NR4A1是一类尚未发现内源性配体的受体。有研究指出NR4A1可以转移至线粒体，与Bcl-2结合促进细胞凋亡；也有研究发现NR4A1可以在细胞核内充当转录因子，调节下游基因的表达；此外，还能对其他转录因子产生影响，起到共激活因子或共抑制因子的作用。所以，目前药物调控NR4A1的策略主要以影响它的表达水平为主，有多项研究指出提高NR4A1的表达可以抑制免疫细胞的炎症反应。因此，如何在已上市的药物中筛选出NR4A1的激动剂，并制备出合适的制剂用于缺血性脑卒中的治疗或成为新的研究方向。

参考文献：

1.Hankey GJ.Stroke.Lancet.2017；389:641-54.

2.Vidale S,Agostoni E.Thrombolysis in acute ischaemicstroke.Brain.2014；137:1-2.