[发明专利]一种用于制备巴罗萨韦或其衍生物的化合物及其制备方法和其应用

说明书

本发明涉及一种用于制备巴罗萨韦或其衍生物的式Ⅷ化合物的制备方法，以及用于制备Ⅷ化合物的式I化合物及其制备方法，所述的式I化合物用于制备式Ⅷ化合物、巴罗萨韦或其衍生物。本发明的制备方法具有操作简便，原料易得、成本低廉；反应条件温和，安全环保；副反应少，产品纯度高；质量可控，适宜工业化生产等优点。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种用于制备巴罗萨韦或其衍生物的化合物及其制备方法和其应用。

背景技术

流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染性疾病。WTO统计显示，全球每年感染流感的病例数约为300万至500万，并由此导致约有25万至50万流感感染患者死亡。CN102803260A、CN10322865A、CN107709321A公开了抗流感药物巴罗萨韦玛波酯及其衍生物。巴罗萨韦主要由中间体7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮和中间体7,8-二氟二苯并[b,e]硫杂七环-11(6H)-醇(式Ⅷ化合物)制备得到。

CN109311911A公开了7,8-二氟二苯并[b,e]硫杂七环-11(6H)-醇(即化合物19)的制备方法，包括如下步骤：

该方法使用了具有恶臭气味、吸入有极高毒性、已列入《危险化学品目录》和《剧毒化学品名录》的苯硫酚，其购买、运输、储存、使用受到管制，且容易造成环境污染，对防护措施要求苛刻，不符合安全环保、工业化生产的相关要求。

CN109134428A公开了7,8-二氟二苯并[b,e]硫杂七环-11(6H)-醇的制备方法，包括如下步骤：

该方法需采用2-溴甲基-3,4-二氟苯乙腈作为原料，而2-溴甲基-3,4-二氟苯乙腈的合成需使用氰化钾、氰化钠等剧毒管制品，且2-溴甲基-3,4-二氟苯乙腈中的氰基需由酰胺转化得到，该方法合成步骤复杂，成本较高，不符合安全环保、工业化生产的相关要求。

CN109504721A公开了中间体(R)-7,8-二氟二苯并[b,e]硫杂七环-11(6H)-醇的制备方法，包括如下步骤：

该方法存在下述缺陷，一是化合物结构中的两个F原子使得苯环电子云密度降低，使得羧基与二氟苯环发生傅克反应关环时存在困难，无法得到反应产物或者监控到杂质含量高、纯度低、难以分离纯化的少量产品；二是三氯化铝用量须与反应物相同甚至更大量，大量铝盐难以回收并具有神经毒性，产生大量的腐蚀性废料，难以满足安全环保的生产要求，且增加质控成本；三是试剂PPA(多聚磷酸)具有腐蚀性，受热分解产生有剧毒的氧化磷烟气，污染环境并损害操作人员健康，不符合安全环保、工业化生产的相关要求。

CN109721585A公开了7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-酮的制备方法。该方法的起始物料为(6-溴-2,3-二氟苯基)甲醇经溴代反应生成1-溴-2-(溴甲基)-3,4-二氟苯，该步骤中采用了腐蚀性极强的40％氢溴酸或三溴化磷作为溴代反应试剂，既极易损毁设备,而且存在人身安全隐患，生产过程中产生的大量氢溴酸废液，严重环境污染。

因此，如何高收率、安全环保、低成本地制备7,8-二氟二苯并[b,e]硫杂七环-11(6H)-醇成为本领域亟需解决的技术问题。

发明内容

本发明目的在于提供一种式Ⅷ化合物的制备方法，所述式Ⅷ化合物由式Ⅰ化合物在锂试剂存在条件下反应制得，

其中，X₁选自氯、溴、碘的任一种；

R选自羟基、卤素、低级烷氧基、苄氧基、低级烷基单取代或双取代的氨基、含氮杂环的任一种。