[发明专利]一种肿瘤-线粒体双靶向聚合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于生物医用高分子领域，公开了一种肿瘤‑线粒体双靶向聚合物及其制备方法和应用。本发明利用光吸收剂CSMA修饰的聚合物通过自组装方法制备成纳米粒子，光吸收剂CSMA具有靶向到线粒体的功能，粒子中的光吸收剂CSMA在外加触发源触发下，吸收能量，产生热量，其产生的热量能够对肿瘤的线粒体造成损伤，造成免疫原性细胞死亡，免疫原性肿瘤细胞死亡所释放的肿瘤抗原以及损伤性相关模式分子可以进一步的联合纳米粒子中所装载的免疫激活剂作为“个性化疫苗”，激活机体免疫系统对肿瘤进行杀伤及长期的抑制肿瘤生长，具有良好的生物治疗前景。

技术领域

本发明属于生物医用高分子领域，特别涉及一种肿瘤-线粒体双靶向聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是人类恶疾中的“头号杀手”，一直危害着人类的健康。传统的肿瘤治疗方法包括手术、化疗和放疗，而这些方法往往会出现治疗不彻底易复发以及药物耐受等问题。近些年来，免疫治疗方法的迅速发展引起了人们的关注，对于上述问题有了初步的改善，许多研究表明机体中的细胞免疫和体液免疫均对肿瘤细胞产生免疫应答，但是仍然存在不足，比如肿瘤的特殊微环境对免疫系统有较强的抑制性，免疫治疗发挥作用周期长，需要花时间等待才能启动对肿瘤细胞的生长抑制作用，故抑制恶性肿瘤生长和发展的效果不理想。因此，免疫治疗需要联合其他治疗手段来达到抗肿瘤的目的。

光热治疗是一种新型的物理治疗方法，可以有效地将肿瘤热消融进而释放相关抗原以及危险信号分子改变肿瘤免疫抑制微环境，但是过高的温度会对正常的组织造成不必要的损伤。靶向治疗作为一种新兴的治疗方法,不仅能更加特异性作用于肿瘤细胞，还降低了对正常细胞的杀伤作用。众多研究表明，大部分肿瘤细胞膜特异性高水平表达CD47、整合素ανβ3等靶向受体，利用特异性靶向分子可以精准的靶向到肿瘤细胞。另外，线粒体作为肿瘤细胞的“动力车间”对于热的敏感性很强，低温(43℃)就会引起损伤，利用线粒体热损伤特点可以大大降低治疗温度。因此设计一种针对肿瘤-线粒体双靶向的纳米粒子可以有利于低温光热-免疫治疗，其能够有效增加纳米粒子在肿瘤细胞的富集度，实现低温热疗，减少正常组织的损伤，并且激活抗肿瘤免疫，有效根除原位残留肿瘤以及防止复发和迁移。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种针对肿瘤-线粒体的双靶向聚合物。

本发明另一目的在于提供上述肿瘤-线粒体双靶向聚合物的制备方法。

本发明再一目的在于提供上述肿瘤-线粒体双靶向聚合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种肿瘤-线粒体双靶向聚合物，其由以下方法制备得到：

(1)在溶剂存在条件下将亲水单体、链转移剂、引发剂和光吸收剂CSMA进行反应，得到光吸收剂修饰的聚合物1；

(2)将步骤(1)制备得到的光吸收剂修饰的聚合物1溶于有机溶剂中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺进行搅拌反应，反应结束后再加入靶向分子继续搅拌反应，得到靶向分子修饰的聚合物2，即所述的肿瘤-线粒体双靶向聚合物。

步骤(1)中所述的光吸收剂CSMA的结构式为

步骤(1)中所述的光吸收剂CSMA由以下方法制备得到：取CS-2、甲基丙烯酸羟基乙酯、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、干燥的二氯甲烷(DCM)混合，除气真空环境下常温过夜搅拌反应，将所得反应液纯化即得光吸收剂CSMA；其中CS-2根据参考文献(J.Am.Chem.Soc.2012,134,1200-1211)制得，结构式为：