[发明专利]一种合成L-2-甲基正亮氨酸的方法

说明书

本发明涉及一种合成L‑2‑甲基正亮氨酸的方法。主要解决通过不对称Strecker反应，或利用手性辅基立体控制不对称烷基化反应等等获得光学纯氨基酸，存在的反应条件苛刻，操作繁琐等等不适合放大生产的技术问题。本发明合成通过四个步骤，（1）2‑甲基己酸的溴化；（2）2‑溴‑2‑甲基己酸的氨解；（3）DL‑2‑甲基正亮氨酸的苯乙酰基化；（4）DL‑苯乙酰基‑2‑甲基正亮氨酸的酶解拆分得最终产物。通过四步反应得到光学纯度达到99%以上的目标产物。本发明具有高选择性，高收率，低成本，操作及纯化简便、经济效益好，更适合工业化生成的优点。

技术领域

本发明涉及一种合成L-2-甲基正亮氨酸的方法。L-2-甲基正亮氨酸是一种用于合成多肽药物的原料，属于药物合成化工技术领域。

背景技术

α-甲基氨基酸是一类重要的化合物，作为一类重要多肽药物原料，经常被引入到肽类药物中用以修饰肽链结构．因为它们的代谢稳定性和刚性，可能会降低含有这些氨基酸的肽的构象自由度，进而改变其生物学特性。此外，这些化合物还可作为有机合成的手性构建块。因此，开发出越来越多的α-甲基氨基酸已成为一个非常活跃的研究领域。

化学报告（Chem. Ber. 106, 2291-2297, 1973, Klaus Weinges）等报道了一种合成L-2-甲基正亮氨酸的合成方法，该方法是以2-己酮为原料经过与一个手性胺的不对称Strecker反应，然后再依次经过酸水解和碱水解。由于这个手性胺原料不易得，且氰化钠剧毒使用不方便，不适宜工业化生产。

合成线路如下:

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德国应用化学（Angewandte Chemie, 92(9), 753-754, 1980, Michael Kolb）等报道了一种合成L-2-甲基正亮氨酸的合成方法，该方法是以炔丙胺为原料利用一个脯氨醇衍生物为手性辅基，通过不对称烷基化，然后水解，最后用二氧化钌和高碘酸钠把炔基氧化成羧基。连续三步用到了正丁基锂，反应条件苛刻，不适宜工业化生产。

合成线路如下:

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不对称四面体（Tetrahedron Asymmetry, 4(6), 1081-1084, 1993, Yokoyama,Masahiro）等报道了一种合成L-2甲基正亮氨酸的合成方法，该方法是以2-丁基-2-甲基丙二腈为原料利用Rhodococcus rhodochrous酶去对称化，得到手性的酰胺，经过霍夫曼降解得到，然后水解。原料不易得，且用到重氮甲烷，不适宜工业化生产。

合成线路如下:

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四面体快报（Tetrahedron Letters, 37(15), 2573-2576, 1996, ImogaiHassan）等报道了一种合成L-2-甲基正亮氨酸的合成方法，该方法使用的原料很特殊，而且需要用到臭氧氧化，操作不方便，不适宜工业化生产。

合成线路如下:

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有机化学期刊（J. Org. Chem., 65(25), 2000, Franklin A. Davis）等报道了一种合成L-2-甲基正亮氨酸的合成方法，该方法是以2-己酮为原料与一个手性亚磺酰胺和氰化物的不对称Strecker反应，然后经过酸水解。由于这个手性胺不易得，且氰化物剧毒使用不方便，且反应条件苛刻，不适宜工业化生产。

合成线路如下:

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