[发明专利]一种多索茶碱杂质A的制备方法

说明书

本发明涉及药物化学领域，针对多索茶碱杂质A只能采用提取的方法获得且所得产物的产量低的问题，提供了一种多索茶碱杂质A的制备方法，包括以下步骤：S1、在缚酸剂的作用下，1,3‑二甲基‑6‑卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇在溶剂中发生缩合反应，得到化合物Ⅲ；S2、在酸作用下，化合物Ⅲ与亚硝化试剂在极性溶剂中进行亚硝化反应，得到化合物Ⅳ；S3、在催化剂作用下，化合物Ⅳ在极性溶剂中经还原剂还原得到化合物Ⅴ；S4、在有机酸催化作用下，化合物Ⅴ与环化试剂成环得到化合物Ⅵ；S5、在有机酸催化作用下，化合物Ⅵ与乙二醇进行缩醛交换反应得到多索茶碱杂质A。通过采用上述方法制备，制备原料易于获得、制备工艺简单、制备周期短、产量高。

技术领域

本发明涉及药物化学的技术领域，尤其涉及一种多索茶碱杂质A的制备方法。

背景技术

多索茶碱，黄嘌呤类衍生物，是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管、松弛支气管平滑肌。临床上主要用于支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎及其它支气管痉挛引起的呼吸困难，其疗效及安全性明显优于传统茶碱类药品。

现有的多索茶碱的制备方法主要有：(1)申请号为US950749的专利文件公开了以茶碱为起始原料，与氯代甘油缩合，经高碘酸氧化再与乙二醇脱水缩合得到多索茶碱的方法；(2)公告号为CN1044810C的专利文件以及公告号为CN1037604C的专利文件公开了以茶碱为起始原料，与卤代乙醛乙二醇缩醛进行缩合得到多索茶碱的方法；(3)公告号为CN1041728C的专利文件中公开了以茶碱为起始原料，与卤代乙醛缩二醇缩合，与乙二醇发生缩合成环反应得到多索茶碱的方法。

上述制备方法均为茶碱与卤代乙醛衍生物在碱性条件发生反应，其反应方程式归纳如下：

茶碱在一定条件下可能会存在咪唑环的互变情况，从而生成同分异构体杂质1,3-二甲基-9-[(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基]-3,9-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(杂质A)。

国家药典委员会于2016年8月22日发布了关于多索茶碱国家标准的公示，对有关物质中单个的限度进行了修订，从原标准的0.2％提高为0.1％；当前药物注册评审对药物杂质要求也作出了规定，要求“明确副反应产物的产生及控制方法、限度、数批样品检测结果”。因此，为了满足多索茶碱工艺研究过程中的工艺优化及质量控制，为了提供杂质A的检测对照品，提高多索茶碱原料药的质量标准，确保用药的安全，开发一种多索茶碱的杂质A的制备方法极为重要。

目前的杂质A只能从多索茶碱注射液中分离制备，例如，文献“中国药学杂志，2014，49(4)：334-337”公开了采用制备HPLC从多索茶碱注射液中分离制备杂质A的方法，但是，由于多索茶碱注射液中的杂质A含量极低，采用上述方法提取一般只能获取到毫克级的产物，而在对多索茶碱中的杂质A的含量进行检测分析时，通常需要采用一定量的样品制备成对照品，再将对照品与制备所得的多索茶碱进行对照分析，方可得到多索茶碱中的杂质A含量，但是，目前要获得足够量的杂质A用于其质量研究较为困难，且尚未发现该杂质的相关合成方法报道。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种提高产率的多索茶碱杂质A的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种多索茶碱杂质A的制备方法，其特征是：包括以下步骤：

S1、在缚酸剂的作用下，1,3-二甲基-6-卤代尿嘧啶与氨基乙醛缩二醇在溶剂中发生缩合反应，得到化合物Ⅲ；

S2、在酸作用下，化合物Ⅲ与亚硝化试剂在极性溶剂中进行亚硝化反应，得到化合物Ⅳ；

S3、在催化剂作用下，化合物Ⅳ在极性溶剂中经还原剂还原得到化合物Ⅴ；

S4、在有机酸催化作用下，化合物Ⅴ与环化试剂成环得到化合物Ⅵ；