[发明专利]硝基苯醚类化合物、其制备方法和药物组合物与用途

说明书

硝基苯醚类化合物、其制备方法和药物组合物与用途。本发明属于药物领域，具体涉及一种具有通式(I)结构特征的硝基苯醚类化合物、其立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、结晶或其药学上可接受的盐、其制备方法、以及它们作为PD‑1/PD‑L1抑制剂的用途。药理实验结果表明，本发明的化合物对PD‑1/PD‑L1蛋白‑蛋白相互作用具有显著的抑制活性，能够有效抑制PD‑1/PD‑L1介导的肿瘤免疫逃逸，因此可以用于制备具有抑制PD‑1/PD‑L1活性的抑制剂，并且可以作为免疫检查点抑制剂用于肿瘤的免疫治疗。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一类作为PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用抑制剂的硝基苯醚类化合物或其立体异构体、药学上可以接受的盐、结晶、溶剂化物或前药、它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及这些化合物或组合物在治疗与PD-1/PD-L1介导的免疫抑制有关的疾病如癌症的用途。

背景技术

免疫逃逸是恶性肿瘤的一种基本特征。在正常生理条件下，人体的免疫系统能够识别出异己分子并及时进行清除。但对于肿瘤患者而言，由于机体免疫能力低下和肿瘤细胞特殊的生物学特征，使得肿瘤细胞可以通过各种不同的机制逃避免疫系统的识别和杀灭，最终得以在体内生存与发展。肿瘤免疫逃逸是一个复杂的病理过程，其中由免疫检查点介导的逃逸机制深受人们关注。

免疫检查点是人体内免疫系统的调节器，由一系列共刺激分子和共抑制分子组成，在机体免疫系统中起重要的调控作用。免疫检查点的共刺激分子主要包括CD27、CD40、OX40、GITR、CD137、OX40和ICOS等，而共抑制分子则主要为CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM-3、VISTA和IDO等。其中，共刺激分子可以增强机体的免疫应答，从而有利于免疫细胞清除异己分子，而共抑制分子则对免疫应答起着负性调节作用，从而维护机体的免疫稳态，避免过度免疫而造成宿主正常组织的损伤(Nat Rev Immunol,2013,13(4):227-242)。然而，肿瘤细胞却能够利用免疫检查点而实现免疫逃避。其中，常见的逃避机制便是肿瘤细胞通过诱导自身、抗原呈递细胞(APC)和T淋巴细胞等表面过度表达共抑制分子，从而抑制T淋巴细胞的激活。其中，程序性死亡受体1(PD-1)及其配体PD-L1/2作为免疫检查点中重要的共抑制分子受到广泛关注，目前PD-1/PD-L1作为肿瘤免疫治疗的靶点已得到充分的确证。

PD-1除了表达在成熟的T细胞外，还可以低水平表达在胸腺内的CD4^-CD8^-T细胞、B细胞、树突状细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞。PD-1有两个配体，其中PD-L1主要表达在成熟的T细胞、B细胞以及一些非造血类型细胞，但PD-L1可以在炎症因子(如IFN-γ、TNF-α和VEGF)的诱导下于多种细胞上表达。PD-L2表达范围相对较窄，主要是在巨噬细胞和DC细胞中表达。当PD-1与其配体结合后会引起胞质区ITSM结构域中的酪氨酸发生磷酸化，从而通过招募TCR附近的SHP-2磷酸酶，抑制TCR近端激酶的活化，导致TCR-CD3分子和Lck介导的ZAP-70磷酸化水平减弱，进而激活其下游信号通路(FEBS Lett,2004,574(1-3):37-41)。PD-1/PD-L对免疫的负调控主要是通过抑制PI3K-AKT和RAS信号通路，阻断对T细胞激活、增殖、功能和生存等具有重要作用的转录因子的活化，如激活蛋白-1(AP-1)、活化T细胞的核因子(NFAT)和NF-κB(Nat Rev Immunol,2018,18(3):153-167)。另外，还可以通过上调转录因子BATF的表达来抑制T细胞功能(Nat Med,2010,16(10):1147-1151)。