[发明专利]一种异烟肼的制备方法

说明书

本发明公开了一种异烟肼的制备方法，该方法将由异烟酸、醇以及酰化试剂进行酯化反应生成的异烟酸酯，先与醚试剂在氯化氢的醇溶液中反应，生成异烟酸酯盐酸盐后，再与水合肼进行缩合，生成异烟肼粗品，精制得成品；该方法通过增设异烟酸酯反应生成异烟酸酯盐酸盐的步骤，一方面可以大幅度缩短后续的缩合肼解反应时间，提高制备效率，另一方面可以去除未充分反应的异烟酸以及异烟酸原料引入的异烟酰胺以及潜在的2‑吡啶甲酸杂质，最终获得的异烟肼纯度高达99.99％，单杂均小于0.10％，该制备方法反应条件温和，操作简单，产品质量好，收率高，制备速度快，适合工业化生产。

技术领域

本发明公开涉及药物合成的技术领域，尤其涉及一种异烟肼的制备方法。

背景技术

异烟肼(化学名为：4-吡啶甲酰肼，简称INH)对结核杆菌有良好的抗菌作用，疗效较好，用量较小，毒性相对较低，易被病人所接受，异烟肼的化学结构式如下：

目前，异烟肼的合成路线主要有三种，分别如下：

第一种为异烟酸与水合肼直接缩合制得(《全国原料药工艺汇编》1980,194-195.)，该方法的缺点在于：反应温度较高，能耗较大，且异烟酸反应不完全，导致制得的异烟肼纯度低。

第二种为以4-氰基吡啶为原料，水解为异烟酰胺，再与水合肼缩合制得(SychevaTP,Pavlova TN,Shehukina MN.Synthesis of isoniazid from 4-cyanopyridine.PharmaChem J,1972:6:696-698.)，该方法的缺点在于：4-氰基吡啶水解不容易控制，容易产生副产物异烟酸和4-氨基-3,5-二(4-吡啶)-1,2,4-三氮唑等，导致制得的异烟肼纯度低。

第三种为以异烟酸为起始原料，与醇和酰化试剂进行酯化反应得到异烟酸酯，再与水合肼缩合制得(CN105085390A)，其具体反应路线如下：

酯化反应：

缩合反应：

该技术方案，在酯化反应中，以异烟酸为原料，虽然异烟酸目前已经规模化工业生产，方便易得，但异烟酸中经常会存在异烟酰胺以及潜在的2-吡啶甲酸杂质，且2-吡啶甲酸和未充分反应的异烟酸可传递反应，影响产物的纯度。如果想要提高产物的纯度，只能通过严格把控原料异烟酸的纯度以及加入量，导致对于制备操作和原料的纯度要求苛刻。在缩合反应中，采用酯化反应生成的异烟酸乙酯粗品直接与水合肼缩合肼解，未加入溶剂，体系粘稠，搅拌效果差，导致反应时间延长，生产效率低。

因此，如何研发一种用于异烟肼的新的合成路线，在提高制得异烟肼的纯度基础上，缩短反应时间，提高生产效率，成为人们亟待解决的问题。

发明内容

鉴于此，本发明提供了一种异烟肼的制备方法，通过采用异烟肼的新的合成路线，以提高制得异烟肼的纯度基础上，缩短反应时间，提高生产效率。

本发明提供的技术方案，具体为，一种异烟肼的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

1)以异烟酸、醇以及酰化试剂为原料进行酯化反应，得异烟酸酯；

2)将所述异烟酸酯在醚试剂中滴入氯化氢的醇溶液，反应得异烟酸酯盐酸盐；

3)将所述异烟酸酯盐酸盐游离后，与水合肼进行缩合肼解反应，得异烟肼粗品；

4)将所述异烟肼粗品精制后，获得成品。

优选，步骤2)中所述醚试剂为甲基叔丁基醚、异丙醚或乙醚中的一种。

进一步优选，步骤2)中所述氯化氢的醇溶液为氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液或氯化氢的异丙醇溶液中的一种。