[发明专利]帕瑞昔布钠双取代杂质及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种帕瑞昔布钠双取代杂质及其制备方法和应用。所述帕瑞昔布钠双取代杂质具有式A所示结构；其可用作为帕瑞昔布钠杂质对照品，便于对中间体伐地昔布、后续中间体帕瑞昔布和成品帕瑞昔布钠进行质量控制。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及帕瑞昔布钠双取代杂质及其制备方法和应用。

背景技术

帕瑞昔布钠是Pharmacia公司开发的、全球第一个可静脉和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，化学名为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，商品名“特耐”，2002年初在欧洲上市，2008年进入中国。帕瑞昔布钠是伐地昔布的水溶性前药，注射后在肝脏迅速水解成伐地昔布，临床上主要用于手术后疼痛的短期治疗，也可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗，其快速持久镇痛的特性与良好安全性的结合，为术后镇痛提供了更优选择。

帕瑞昔布钠的合成路线较多，总结后主要有以下几种。

合成路线1：

CN97193747.8首次报道了帕瑞昔布钠的合成。该路线以4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰胺(伐地昔布)为起始原料，与丙酸酐发生丙酰化反应后得到帕瑞昔布，再与氢氧化钠成盐得到帕瑞昔布钠。

反应方程式如下：

合成路线2：

WO2005123701采用1，2-二苯乙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再乙酰化；随后在醋酸纳和盐酸羟胺作用下脱水、环合，并在三氟乙酸催化下脱水得到5-甲基-3，4-二苯基异恶唑；再进行氯磺化、氨化反应生成伐地昔布；又经过丙酰化得到帕瑞昔布，最后与氢氧化钠成盐得到终产品帕瑞昔布钠。

反应方程式如下：

合成路线3：

EP1550658则以1-苯基丙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再与苯腈N氧化物反应成环，在浓盐酸中脱四氢吡咯，形成双键得到5-甲基-3，4-二苯基异恶唑；再进行氯磺化、氨化反应生成伐地昔布；又经过丙酰化得到帕瑞昔布，最后与氢氧化钠成盐得到终产品帕瑞昔布钠。

反应方程式如下：

综上合成路线分析可知，伐地昔布是帕瑞昔布钠的关键中间体，而伐地昔布一般是由5-甲基-3，4-二苯基异恶唑先与氯磺酸发生氯磺化反应，生成中间体对位氯磺化物，再与浓氨水发生氨化反应后得到。

5-甲基-3，4-二苯基异恶唑与氯磺酸发生氯磺化反应，在生成正常的对位氯磺化物中间体的同时，还会在两个苯环的其他位置发生副反应，产生多个单取代或双取代的氯磺化物副产物。

这些单取代或双取代的氯磺化物均会与氨水反应，生成相应的单取代或双取代磺酰胺，残留在伐地昔布中，这些磺酰胺如果进一步与丙酸酐反应，又会生成相应的丙酰化产物，残留在帕瑞昔布中。

从保证原料药帕瑞昔布钠的质量和成本角度出发，应该在源头，即氯磺化物阶段，控制异构体的产生和含量，但因为氯磺化物不稳定、易水解，结合原料药工艺路线，故可在氨化反应后，通过控制单取代和双取代磺酰胺杂质的残留，来保证中间体伐地昔布的质量，还可在丙酰化反应后，通过控制单取代和双取代杂质的残留，保证后续中间体帕瑞昔布和成品帕瑞昔布钠的质量。

然而，在同一个工艺步骤中产生的单取代和双取代的杂质，极性非常相近，其中，取代基个数相同的异构体在高效液相色谱中的保留时间几乎一致，无法通过常规的层析或重结晶的方法进行分离纯化，故迫切需要开发出相应的杂质对照品，以便对中间体伐地昔布、后续中间体帕瑞昔布和成品帕瑞昔布钠进行质量控制。

发明内容