[发明专利]帕瑞昔布钠双取代杂质及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种具有式A结构的帕瑞昔布钠双取代杂质；

所述R₁分别独立地选自-S(OO)R₂；

所述R₂选自Cl、-NH₂或丙酰氨基。

2.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠双取代杂质，其特征在于，所述帕瑞昔布钠双取代杂质具有式B所示结构；

3.一种帕瑞昔布钠双取代杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

具有式E结构的化合物与盐酸羟胺反应，得具有式F结构的化合物；

具有所述式F结构的化合物与乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯反应并关环，得具有式G结构的化合物；

具有式G结构的化合物脱水，得具有式H结构的化合物；

具有式H结构的化合物进行氯磺化，或进行氯磺化和氨化，或进行氯磺化、氨化和丙酰化，得式A结构化合物；

所述R₁选自-S(OO)R₂；

所述R₂选自Cl、-NH₂或丙酰氨基。

4.根据权利要求3所述的帕瑞昔布钠双取代杂质的制备方法，其特征在于，所述具有式E结构的化合物的制备方法包括以下步骤：

具有式C结构的化合物与草酰氯或氯化亚砜反应，得具有式D结构的化合物；

具有式D结构的化合物与溴苯反应，得所述具有式E结构的化合物；

5.根据权利要求4所述的帕瑞昔布钠双取代杂质的制备方法，其特征在于，所述具有式E结构的化合物为4-[2-(间溴苯基)乙酰基]溴苯；

所述具有式C结构的化合物为2-(间溴苯基)乙酸；

所述具有式D结构的化合物为2-(间溴苯基)乙酰氯。

6.根据权利要求5所述的帕瑞昔布钠双取代杂质的制备方法，其特征在于，所述4-[2-(间溴苯基)乙酰基]溴苯的制备方法包括以下步骤：

于-5℃～5℃下，混合2-(间溴苯基)乙酸、草酰氯或氯化亚砜、第一溶剂，室温搅拌4h～6h后，得2-(间溴苯基)乙酰氯；

于-5℃～5℃下，混合所述2-(间溴苯基)乙酰氯、溴苯、三氯化铝和第二溶剂，室温搅拌8h～12h后，静置分液，得所述4-[2-(间溴苯基)乙酰基]溴苯。

7.根据权利要求6所述的帕瑞昔布钠双取代杂质的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为DMF和二氯甲烷的混合溶剂；

所述第二溶剂为二氯甲烷。

8.根据权利要求3-7任一项所述的帕瑞昔布钠双取代杂质的制备方法，其特征在于，所述具有式F结构的化合物为：

所述具有式G结构的化合物为：

所述具有式H结构的化合物为：

9.根据权利要求8所述的帕瑞昔布钠双取代杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

混合所述4-[2-(间溴苯基)乙酰基]溴苯、醋酸钠、盐酸羟胺和第三溶剂，升温至60～70℃，搅拌8h～12h，对反应产物进行萃取，得肟中间体，所述肟中间体的结构为：

于-70～-80℃下，混合所述肟中间体、二异丙基胺锂的四氢呋喃溶液和第四溶剂，搅拌0.5h～2h，然后升温至-25～-35℃，再搅拌0.5h～2h，加入乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯，室温下搅拌12h～16h，对反应产物进行萃取，得二氢异恶唑中间体，所述二氢异恶唑中间体的结构为：

混合所述二氢异恶唑中间体、对甲苯磺酸一水合物和第五溶剂，升温至50～70℃，搅拌4h～6h，对反应产物进行分液和萃取，得异恶唑中间体，所述异恶唑中间体的结构为：

对所述异恶唑中间体进行氯磺化和氨化，得3-(4-氨磺酰基苯基)-4-(3-氨磺酰基苯基)-5-甲基异恶唑。