[发明专利]愈酚溴新组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种愈酚溴新组合物及其制备方法。本发明发现，依地酸(依地酸盐)可以很好地控制盐酸溴己新杂质E和杂质B的增长，从而显著提高盐酸溴己新的稳定性。本发明制备的愈酚溴新组合物与现有同类产品相比，高温、加速、长期稳定性结果得到了明显的改善。本发明制备方法可用于工业化放大生产，前景优良。

技术领域

本发明涉及一种愈酚溴新组合物及其制备方法。

背景技术

盐酸溴己新：化学名：N-甲基-N-环已基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐结构式：

本品为祛痰药，可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘多糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。此外，还可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释。用于急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等。

溴己新杂质E，该杂质是欧洲药典溴己新有关物质检查项下的杂质E。其结构式如下：

已有文献发现[B.J.Venhuis,M.Weda,D.de Kaste etl.On the formation ofbromhexine impurity E and its chromatographic behavior[J].Pharmeuropa BioSN,2012,135-141.]，溴己新和甲醛以溶液形式混合即可获得杂质E，且不需要任何的反应试剂和催化剂。原辅料中存在的甲醛可以导致杂质E的增长。

基于杂质E生成途径，上市制剂惠菲通质量标准对杂质E的控制限度：有关物质相对于盐酸溴己新峰的相对保留时间为0.95，控制限度为不得过2％自身对照溶液主峰的2倍(4.0％)。

溴己新杂质B，该杂质是欧洲药典盐酸溴己新有关物质检查项下的杂质B，结构如下：

所以控制以上两个杂质增长成为愈酚溴新组合物研究过程最重要的部分。

愈创木酚甘油醚，也叫愈创甘油醚，英文名：Guaifenesin，化学名：3-(2-甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇，CAS：93-14-1，结构式：

愈创木酚甘油醚口服后刺激胃黏膜，反射性引起支气管分泌增加，使痰液稀释。并有消毒防腐作用，本品还具有镇咳、解痉、抗惊厥作用，用于慢性支气管炎的多痰咳嗽、肺脓肿、支气管扩张和继发性哮喘。多与其他镇咳平喘药合用，用于黏液不易咳出的情况。

愈创木酚甘油醚+盐酸溴己新复方制剂是惠氏公司(Wyeth)的一个OTC产品，商品名：惠菲通，于2009年获准生产(国药准字H20090078)，用于急慢性上呼吸道感染(如普通感冒等)、急慢性支气管炎和支气管扩张引起的痰液粘稠，痰多不易咳出的患者。

研究发现，已上市制剂惠菲通不能很好地控制组合物中盐酸溴己新的杂质增长，特别是杂质E和杂质B。

发明内容

经过大量研究，本发明人意外地发现，依地酸(依地酸盐)可以很好地控制盐酸溴己新杂质E和杂质B的增长，从而显著提高盐酸溴己新的稳定性。

为此，本发明首先提供一种提高盐酸溴己新的稳定性的方法，包括将盐酸溴己新与依地酸和/或依地酸盐接触。

在本发明一些具体实施方式中，是在溶剂存在的条件下将盐酸溴己新与依地酸和/或依地酸盐接触。其中，这些溶剂可以是水、乙醇等。