[发明专利]氟代吡咯并嘧啶类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种氟代吡咯并嘧啶类化合物及其制备方法和应用，所述氟代吡咯并嘧啶类化合物具有式I所示结构。本发明以吡咯并嘧啶类化合物为¹⁸F标记前体，通过亲核取代反应来制备LRRK2的正电子示踪剂，可以准确地反映LRRK2野生型转基因型小鼠和G2019S突变型转基因小鼠体内LRRK2表达水平的差异，并且没有明显骨摄取，说明该化合物具有较高的特异性和灵敏度，同时在体内稳定，不易脱氟，能通过代谢器官快速清除。本发明提供的氟代吡咯并嘧啶类化合物可以用于LRRK2的PET显像，对于神经退行性疾病的研究具有重要意义。

技术领域

本发明涉及一种氟代吡咯并嘧啶类化合物的合成和标记，特别涉及该化合物作为LRRK2正电子示踪剂在正电子发射显像剂制备中的应用。

背景技术

帕金森病(PD)是中枢神经系统(CNS)中最常见的神经退行性疾病之一，每1000人中就有一人患病，遗传性帕金森病占所有患者的5-10％。尽管致力于研究PD发病机制，但详细病因尚不清楚，尚未批准有效的治疗方法来预防、治愈或减缓PD的进展。

在过去的几十年中，已确定富含亮氨酸的重复激酶2(LRRK2)基因与遗传性帕金森氏病相关，体外研究表明，与野生型相比，帕金森病相关突变导致LRRK2激酶活性增加和GTP水解速率降低，其中最常见的突变是G2019S。LRRK2基因是一种大蛋白，包含中心酶核和多种蛋白相互作用结构域，广泛分布在CNS和其他外周器官中。在啮齿动物大脑中LRRK2表达最高水平区域异质性在纹状体、大脑皮层和海马，在人的大脑，LRRK2大多在壳核和黑质中表达。因此，靶向LRRK2的PET配体有助于研究帕金森氏病的发病机制。

正电子发射断层扫描(Positron emission tomography，PET)是目前唯一用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技术，具有很高的灵敏度和特异性，可以从体外无损伤地定量地动态地从分子水平观察药物或代谢物在人体内的生理生化变化，已成为诊断和指导治疗肿瘤心血管病和神经精神疾病的最优手段。

发明内容

为了解决现有技术存在的问题，本发明提供一种氟代吡咯并嘧啶类化合物，该化合物可以作为LRRK2正电子示踪剂使用，可用于PD与LRRK2关系的基础研究和临床研究，为正电子发射断层显像提供一种研究试剂。本发明的第一目的在于提供一种氟代吡咯并嘧啶类化合物，具有如式I所示结构：

其中，R¹选自：

本发明提供的上述氟代吡咯并嘧啶类化合物在体内具有极高的稳定性，且体积小，分子量低。

本发明的第二目的在于提供上述氟代吡咯并嘧啶类化合物的前体化合物，其具有如式Ⅱ所示结构：

其中，R¹选自：R²选自

优选地，R²选自

优选的R²所形成的化合物更易于进行亲核取代反应。

本发明将以上可选用的R²作为亲核取代的基团进行亲核取代反应完成[¹⁸F]F^-的同位素标记，是因为可以较好的离去，以此基团进行亲核取代得到的氟代吡咯并嘧啶类化合物在体内稳定，不易脱氟，可以准确地对LRRK2进行示踪。

本发明的第三目的在于提供上述前体化合物的制备方法，具体包括如下步骤：

(1)化合物a与SEM-Cl经Hofmann烷基化反应得化合物b；

(2)化合物b与R¹经Hofmann烷基化反应得化合物c；