[发明专利]抗PD-1抗体和呋喹替尼联合在制备治疗癌症的药物中的用途

说明书

本发明公开了抗PD‑1抗体或其抗原结合片段与呋喹替尼或其药学上可接受的盐联合在制备治疗癌症的药物中的用途。抗PD‑1抗体与呋喹替尼联合用药具有一定的协同作用，与相应的单独用药相比，抑制肿瘤生长的效果明显，给药期间，实验动物耐受性良好，未见不良反应。

技术领域

本发明涉及药物领域，更具体地说，涉及抗PD-1抗体或其抗原结合片段和呋喹替尼或其药学上可接受的盐联合在制备治疗癌症的药物中的用途。

背景技术

血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial cell growth factor,VEGF)是目前发现的与肿瘤血管生成相关的主要诱导因子之一，与VEGF受体(VEGFR)结合可激活血管生成，导致肿瘤的持续增长及转移扩散。阻断VEGF/VEGFR信号转导通路可抑制血管生成，从而抑制肿瘤生长，达到抗肿瘤的效果。目前已有多个VEGF/VEGFR抑制剂获批，包括单克隆抗体药物贝伐单抗和小分子激酶抑制剂药物舒尼替尼、索拉菲尼、仑伐替尼、瑞戈菲尼、阿昔替尼、呋喹替尼等。

专利号CN101575333B公开的VEGFR小分子抑制剂呋喹替尼(Fruquintinib)，化学名称为6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氧代)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,分子式为C₂₁H₁₉N₃O₅，其结构式如下式所示：

呋喹替尼是一种具有高度选择性的肿瘤血管生成抑制剂，其主要作用靶点是VEGFR激酶家族VEGFR1，VEGFR2及VEGFR3，其可抑制VEGFR磷酸化，从而抑制肿瘤血管生成，最终抑制肿瘤生长。

程序性死亡受体(Programmed Death-1,PD-1)及其配体PD-L1/L2是重要的T-细胞负向调控免疫检查位点，调控了机体的外周免疫耐受，对于外周免疫平衡起到重要作用。癌症细胞能够通过高表达PD-L1与T-细胞表面的PD-1受体结合抑制免疫细胞激活，诱导肿瘤免疫耐受PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸和肿瘤微环境形成过程中起到了重要的作用。以靶向PD-1及其配体PD-L1为代表的单抗药物阻断PD1/PD-L1负向免疫检查位点使T-细胞激活与增殖，能够逆转肿瘤免疫抑制微环境，增强抗肿瘤免疫反应，实现肿瘤免疫治疗，从而有效的抑制肿瘤的生长。嘉和生物药业的产品抗PD-1抗体(CN106573052A公开了该抗体及其制备方法，下文也称为：GB226)，目前已处于临床Ⅱ期，安全性良好，具有有效的抗肿瘤作用。

癌症的治疗过程中，单独给药治疗效果有一定的局限性，药效不明显，且容易产生耐药性。例如，经标准治疗失败后的转移性结直肠癌患者和EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌目前治疗手段极为有限，急需新的治疗方法和药物提高疗效，延长患者生存期。

目前已有抗PD-1抗体联合VEGFR抑制剂联合治疗癌症的临床研究正在开展中，但尚无获批上市信息。WO2015119930公开了一种抗PD-1抗体与阿昔替尼联用的用途，WO2015088847公开了一种抗PD-1抗体与帕唑帕尼联用的用途，CN105960415A公开了一种抗PD-1抗体与阿昔替尼联用的的用途。

发明内容

本发明提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段和呋喹替尼或其药学上可接受的盐联合在制备治疗癌症的药物中的用途。