[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙盐的制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙盐的制备方法。本发明在惰性气氛保护环境下，以特定的化合物为原料，经稀酸试剂作用下，反应得脱去羟基保护基化合物。再经碱性试剂作用酯解成瑞舒伐他汀钠盐，浓缩后加适量水，用酸调至pH=3~4，经萃取后，将有机层降温析晶出瑞舒伐他汀白色固体，该白色固体溶于纯水，用碱调至pH=8~9与钙盐水溶液反应得到的瑞舒伐他汀钙，纯度在99.5%以上，杂质均小于0.1%。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙盐的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙：化学名为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐，其结构如下：

瑞舒伐他汀钙是由日本大阪shionogi公司研发于1998年转让给英国的Zeneca公司，即AstraZeneca(阿斯利康)，属于一种还原酶抑制剂，能降低人体升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酷和脱辅基蛋白浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度，是第三代他汀类药物，用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族型高胆固醇血症的综合治疗。

申请号为CN00803704.3的中国专利公开了无定形瑞舒伐他汀钙盐的制备方法：由6-[1E-2]-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物A)，如下式所示：

将化合物A溶于乙腈，经酸性条件下水解脱去羟基保护基—丙酮叉保护基，再经碱性条件下酯解得到瑞舒伐他汀钠盐溶液，加入适量氯化钠，用酸中和调pH值至3.4～4.0。分层过滤处理后，滴与甲胺溶液反应，得到甲胺盐。甲胺盐与钙盐溶液作用，得双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐。该反应步骤用易燃易爆的甲铵试剂，对安全生产造成隐患。

申请号CN20151018393.0的专利公开了高纯度瑞舒伐他汀钙的制备方法，保护和避光环境下，瑞舒伐他汀酯类化合物依次在酸性条件脱去丙酮叉保护基、在碱性条件下水解酯键，调节pH值、再加入活性炭脱色、萃取除去杂质，滴加入水溶性钙盐溶液，再过滤、干燥得到高纯度瑞舒伐他汀钙。此方法制备的钙盐纯度虽高，但是其有关杂质非对映异构体体较高，降低或去除较为困难。

发明内容

基于上述有关技术问题，本发明提供一种瑞舒伐他汀钙盐的制备方法，以实现终产物纯度高且杂质少的目的。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种瑞舒伐他汀钙盐的制备方法，包括以下步骤：

(1)避光，在惰性气氛保护下，将化合物A(化合物A参考公开号为US20050124639的美国专利制备得到)溶于有机溶剂一中，在酸性条件下反应3～4h，脱去羟基保护基-丙酮叉，反应温度为35～40℃，在碱性条件下，于20～25℃水解反应(酯碱性水解反应)1～2h，得到瑞舒伐他汀一价碱金属盐溶液；

(2)将步骤(1)的产物减压浓缩除去溶剂，用酸调节pH至3～4，再加入有机溶剂二萃取分层，有机层降温析晶，析出瑞舒伐他汀白色固体，瑞舒伐他汀的结构式为：

(3)将步骤(2)得到的瑞舒伐他汀溶于纯化水中，再用碱调节pH至8～9，并滴加入钙盐水溶液，在10～30℃温度条件下反应，抽滤、真空干燥，得瑞舒伐他汀钙；瑞舒伐他汀钙的结构式为：化合物A的结构式为：

具体的，步骤(1)水解反应采用NaOH，得到的瑞舒伐他汀一价碱金属盐为瑞舒伐他汀钠盐，其结构式为