[发明专利]3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成

说明书

本发明公开了一种3‑溴‑5‑(2‑乙基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑羰基)‑2‑羟基苯甲腈的合成方法，特别是涉及一种式(III)化合物的合成方法，具体涉及步骤A或者步骤B；步骤A：式(I)化合物与式(II)化合物先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物与碱再在水存在的条件下加热继续反应，得到式(III)化合物；步骤B：式(I)化合物与式(II)化合物和碱先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物再在水存在的条件下加热继续反应，得到式(III)化合物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种化合物3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成方法。

背景技术

痛风(Gout)是由于人体内嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍导致高尿酸血症(Hyper-uricemia)所引起的慢性代谢性疾病，以尿酸盐沉积在关节等部位而引起的剧烈疼痛为主要特征。当体内血清尿酸水平超过6.8mg/dL时，尿酸盐将在人体组织的滑膜液、外周关节的软骨、耳朵的耳廓和手肘的鹰嘴囊等处出现尿酸单钠盐结晶沉积。当有此类症状时，即可诊断为痛风。URAT1在尿酸从细胞内重吸收到肾小管腔内的过程中发挥重要作用，是人体内主要的尿酸重吸收蛋白，控制着约90％以上的肾小球滤过后尿酸的重吸收。因此，抑制URAT1转运作用可降低尿酸重吸收，促进尿酸在肾脏的排泄，而达到降低体内血尿酸水平的效果。3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈是一种具有抑制URAT1转运尿酸能力、同时还可显著增加体内的尿酸排泄；并可降低对正常肝脏细胞的毒性的候选药物，用以预防或治疗高尿酸血症、肾病或痛风。

目前，3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈尚处在临床实验阶段，未能大规模投入生产使用，现有工艺(CN201610810990)中使用选择氟和碘在苯环上进行碘代反应，然后将碘进行氰基化，再将氰基化以后的溴代苯乙酮与N-(吡啶-2-基)丙酰胺进行关环反应。该路线中，关环反应是在单一溶剂中加热反应，反应不彻底，而且转化率不高，导致纯化难度大，分离收率低，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种(2-乙基咪唑吡啶-3-基)(苯基)甲酮类化合物的合成方法。

本发明的另一目的是针对现有工艺中反应条件苛刻、产率不高、合成路线不成熟等问题，提供一种3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成方法，该方法操作简便，条件温和，产率较高，适合于工业化生产。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种式(III)化合物的合成方法，其特征在于它包括步骤A或者步骤B，

步骤A：式(I)化合物与式(II)化合物先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物与碱再在水存在的条件下加热继续反应，得到式(III)化合物；

步骤B：式(I)化合物与式(II)化合物和碱先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物再在水存在的条件下加热继续反应，得到式(III)化合物；

其中，R¹为H或C_1-3烷基，R²为H、-CN、I或Br，R³为H、I或Br，R⁴为Cl、Br或I。

式(III)化合物的合成反应分两个阶段，首先是两个底物在有机溶剂中加热条件下反应一段时间，然后在水存在的条件下加热继续反应，在第一阶段和/或第二阶段中加入碱，我们发现采用这种加碱和两步反应的方式，可以极大地促进反应中生成的中间产物向目标产物的转化，降低和避免副产物的生成，大幅提高目标产物的收率。