[发明专利]可生物降解的PLGA-TK-PEG纳米药物载体的制备方法和应用在审
申请号: | 202010030782.9 | 申请日: | 2020-01-13 |
公开(公告)号: | CN113181368A | 公开(公告)日: | 2021-07-30 |
发明(设计)人: | 贾立军;张占霞 | 申请(专利权)人: | 上海中医药大学附属龙华医院 |
主分类号: | A61K47/34 | 分类号: | A61K47/34;A61K47/22;A61K48/00;A61K31/713;A61P35/00;C08G81/00 |
代理公司: | 上海中优律师事务所 31284 | 代理人: | 潘诗孟 |
地址: | 200032 *** | 国省代码: | 上海;31 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 生物降解 plga tk peg 纳米 药物 载体 制备 方法 应用 | ||
本发明公开了一种可生物降解的PLGA‑TK‑PEG纳米药物载体的制备方法,包括PLGA‑TK‑PEG高分子聚合物的合成和PLGA纳米粒子的制备,通过离心法得到性能良好的PLGA纳米粒子。本发明还公开了化疗药物、中药单体或基因药物负载的靶向分子修饰的智能响应PLGA纳米药物的制备方法,以及前述的PLGA纳米药物在制备治疗肝癌、肺癌、脑癌或胰腺癌的药物中的用途。该纳米药物可以通过靶向和胞吞作用进入肿瘤细胞,在肿瘤细胞高含量的ROS条件下可控释放所携带的抗癌药物,从而达到更为高效低毒地抑制肿瘤细胞的目的。该纳米药物的直径大概在50‑300nm,空白纳米粒子具有优良的生物相容性,靶向修饰可以起到特异地把纳米药物输送到肿瘤细胞的目的,在0.1‑100mM H2O2的条件下可控释放所携带的抗癌药物。
技术领域
本发明属于抗癌纳米药物的研究领域,具体涉及一种基于ROS释放的修饰有靶向分子的抗癌PLGA纳米药物的制备方法及应用。
背景技术
肝癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,严重危害人类健康和生命安全。尽管肝癌在早期诊断、手术、放化疗及靶向治疗方面都有许多新进展,但目前肝癌5年生存率仍为20%左右,一旦发生转移,5年生存率将不到5%(CA Cancer J.Clin.2018,68:394-424)。因此,研发高效低毒的抗肝癌药物是全世界亟待解决的重大问题。
Neddylation修饰是新型抗肿瘤分子靶点蛋白。Neddylation修饰是一种新发现的蛋白翻译后修饰途径,即将类泛素小分子NEDD8结合到底物分子的过程,其主要功能是调节蛋白活性。NEDD8,作为目前研究最多的类泛素(Ub)分子,与泛素分子同源性高达80%。Neddylation修饰是一个耗能的级联反应过程,由NEDD8活化酶E1(NAE)、NEDD8结合酶E2和NEDD8连接酶E3相继催化,最终NEDD8通过其C-端76位甘氨酸残基与底物分子的赖氨酸残基形成异构肽而连接到靶蛋白上而使底物发挥功能。迄今研究发现,NEDD8级联反应包括1个E1(由NAE1和UBA3形成的异二聚体),2个E2(UBC12和UBE2F),一些E3s(J.Natl.CancerInst.2014,106:dju083)。有文献报道,在病人肝癌组织中检测到高度活化的Neddylation,以及高表达的NAE1、UBA3和UBC12等,如果敲低NEDD8的活化酶E1(NAE)、结合酶E2及连接酶E3,势必会抑制肝癌组织中Neddylation的活性,从而抑制肝癌的发生发展(Mol.CellProteomics.2015,14:499-509)。
RNA干扰(RNAinterference,RNAi)是指内源性或外源性短链RNA诱导同源mRNA降解,导致基因沉默的现象。两名美国人——安德鲁﹒菲尔和克雷格﹒梅洛因此获得2006年诺贝尔生理学奖。为什么RNAi技术发展至今,在科研领域大放异彩,却很少有药物进入II/III期临床实验呢?主要是因为siRNA的不稳定性,需要一个合适的载体把siRNA运送到作用部位,因此急需开发新的基因纳米药物来达到基因治疗的目的(Nat.Nanotechnol.2019,14:388-397)。
纳米药物由于其小尺寸效应,可以包埋基因药物(siRNA或Crispr-cas9质粒等),还可以修饰靶向分子及智能化响应基团等,因此具有EPR(实体瘤的高通透性和滞留)效应、延长药物的消除半衰期、靶向递送、可控释放及透过机体屏障(血脑屏障)等优势,在癌症治疗方面取得了长足的发展。纳米药物的代表是脂质体阿霉素(Doxil)和白蛋白紫杉醇(Abraxane),前者降低了阿霉素的心脏毒性,而后者则避免了溶剂蓖麻油的过敏反应。惰性金属(金、银、铂)、磁性Fe3O4、介孔二氧化硅纳米颗粒、量子点等无机纳米粒子被用作纳米药物载体,超小纳米颗粒可以被肾脏代谢,但这是以肾功能受损为代价的(Med.Chem.2014,21:3837-3853)。因此,可生物降解的纳米材料越来越多地应用于生物制药领域,像PLGA(聚乳酸-羟基乙酸)、PLA(聚乳酸)、环糊精、壳聚糖等,这些材料已获得FDA批准。
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