[发明专利]基于上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释体系的制备及使用方法

说明书

本发明涉及一种基于上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释体系的制备方法，采用共沉淀法制备具有核壳结构的上转换纳米粒子，聚合物改性方法使得该上转换纳米粒子具有水溶性，再采用水热法使得金属有机框架生长在上转换纳米粒子的表面，得到上转换纳米粒子@金属有机框架的核壳结构；将偶氮苯分子修饰于金属有机框架的表面，再将癌症治疗药物加载于金属有机框架中，通过偶氮苯与环糊精之间的主客体作用使环糊精处于金属有机框架的表面，从而对加载于金属有机框架里面的药物起到封闭作用，通过近红外光照射实现释放。本方法制备简单、重复性好且有很好的生物相容性。通过对生物组织具有较深穿透厚度的近红外光对药物起到控释作用。

技术领域

本发明属于纳米生物材料技术领域，涉及一种基于上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释体系的制备及使用方法。

背景技术

纳米金属有机骨架材料(Nano Metal-Organic Frameworks,NMOFs)制备简便，结构和孔道可调，可多功能化，粒子尺寸可控，其大孔道及大的比表面积使得其能够装载大量药物分子，通过配位形成的骨架结构又使得其具有生物可降解性。因此，NMOFs在生物医学方面具有广泛的应用前景。新型分子机器超分子纳米阀门功能化的NMOFs既有传统NMOFs药物传输系统的鲁棒性也有分子机器的准确精密性；并且由于超分子大环构筑的分子机器对孔道出口的封堵，传统NMOFs药物传输系统所面临的前释放量大的问题能够得到改善，从而避免了药物流失，降低了对健康细胞的毒副作用；它还具有增加药物装载量，同时结合超分子大环的优良性质。有望将超分子纳米阀门的NMOFs多功能化，带来多重治疗的应用前景。通过对其进行特定的设计和修饰，有望针对病变部位和病变机理实现药物定点、定时、定量释放。如果能将其有效地应用于临床药物可控靶向释放、靶向癌症治疗和基因递送等领域，将会促进医药领域的改革和发展。

谭丽丽等人于2015年首次将超分子纳米阀门通过后修饰的办法安装于NMOFs表面来改善NMOFs药物控释体系长期悬而未决的前释放问题，利用pH和竞争结合分子对超分子纳米阀门进行开关调控，实现了药物刺激可控控释。随后，针对发病部位和发病机理的不同，设计了对pH、Zn²⁺、Ca²⁺、温度等多重响应的低生物毒性的锆-MOF纳米阀门，展望了该类新型智能药控体系在大脑神经系统疾病、癌症、骨骼疾病等方面的潜在应用。

随后，武汉大学邓鹤翔教授课题组与张先正教授课题组在NMOFs表面修饰上了基于环糊精的超分子阀门，癌症细胞的偏酸性能够促进该体系进入细胞，细胞内部的还原环境引发药物的释放，小鼠体内与体外实验均表明该体系降低了抗癌药物盐酸阿霉素(DOX)对健康细胞的毒副作用。

虽然在基于超分子纳米阀门门控的NMOFs的构建及其药物靶向释放的研究上，目前已经取得了一些非常好的进展，但是还存在很多需要解决的问题，最突出的问题便是，利用肿瘤微环境的弱酸性或者人体本身存在的各种离子对纳米体系进行药物控释，具有不可控性；其次，如果利用紫外光诱导药物释放，由于紫外光的组织穿透能力差，没有办法刺激到纳米载药体系，从而导致药缓失败。但是如果将上转换纳米粒子引进该体系，将会有效的解决以上两个问题。首先上转换纳米粒子可以将对组织穿透能力强的近红外光转换为紫外和绿光，这可以很好的控制对紫外有刺激响应的纳米药缓体系；此外，光刺激药缓体系更加利于控制，其实用价值更强。

发明内容

要解决的技术问题

为了避免现有技术的不足之处，本发明提出一种基于上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释体系的制备方法，将上转换纳米粒子引进基于超分子阀门的金属有机框架体系，上转换纳米粒子可以作为将近红外光转换为紫外光的转换粒子，也可以作为成像的示踪粒子；金属有机框架可以作为药物载体；偶氮苯分子和超分子之间的主客体作用可以实现对药物的封闭以及在紫外光刺激下的释放。

本发明制备方法简单易行，重复性稳定，生物相容性好，可以实现近红外刺激下的药物缓释以及呈像等。

技术方案