[发明专利]一种取代苯并咪唑类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂及其药物组合物和应用

说明书

本发明公开了一种取代苯并咪唑类PI3Kα/mTOR双激酶抑制剂及其药物组合物和应用，其中，取代苯并咪唑类PI3Kα/mTOR双激酶抑制剂包括通式(I)所示化合物或其立体异构体、几何异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：本发明所提供的取代苯并咪唑类PI3Kα/mTOR双激酶抑制剂及其药物组合物可用于抑制PI3Kα/mTOR双激酶以及作用于PI3Kα/mTOR双激酶相关的增殖性疾病，能够为PI3Kα/mTOR双激酶作用的增殖性疾病的治疗提供一类结构类型新颖的抑制剂。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种取代苯并咪唑类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂及其药物组合物和应用。

背景技术

目前，恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的一类疾病，其发病率和死亡率呈逐年上升的趋势，人类因癌症引起的死亡率仅次于心脑血管疾病位列第二位。癌变的本质是调控细胞生理功能的分子信号在转导过程中出现异常，导致对细胞的正常生理功能失调而无限增生。细胞信号转导与肿瘤的发生、发展、复发和转移等密切相关。传统治疗肿瘤的细胞毒类药物普遍存在着选择性低、毒副作用强及耐药性差等缺点，这促进了抗肿瘤药物向小分子靶向药物研究方向转移。近年来精准医学的蓬勃发展也进一步推动了小分子靶向抗肿瘤药物的研发，仅在过去一年时间，就有包括Alpelisib、Lorlatinib、Larotrectinib、Erdafitinib等在内的近10个小分子激酶抑制剂被FDA批准上市。由此可见，基于细胞信号转导通路中关键蛋白激酶的小分子抑制剂的研发已成为靶向抗肿瘤创新药物研究的热点领域(Nat.Rev.Drug Discovery 2017,16,73-76)。

磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)-雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路是细胞内三大主要信号通路之一，在维持细胞存活、生长、转移、凋亡以及蛋白的合成中发挥重要作用。PI3Ks是一类脂质激酶，具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶活性，可磷酸化底物的3位羟基，如磷酸化底物PI(4,5)P2生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PI(3,4,5)P3)，后者可作为重要的第二信使激活下游的效应子来调节细胞内的多种生命活动(Nat.Rev.DrugDiscovery 2014,13,140-156)。根据PI3K的结构特征、磷酸化底物及组织分布的不同，可将其分为三类。其中，I类PI3K的研究最为广泛和深入，根据结合的受体类型进一步细分为IA及IB两种亚型。其中IA型PI3K包含PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ三种亚型，而IB型PI3K仅含PI3Kγ一个亚型。激活的酪氨酸蛋白激酶受体(receptor tyrosine kinases,RTK)通过PI3K将信号传递到细胞内，激活下游蛋白Akt。Akt被激活后，会抑制GS3Kβ，从而抑制细胞周期素D1的表达，进而引起细胞扩增。mTOR则通过监测有效营养成分、细胞能量及分子氧水平、细胞有丝分裂信号等来调控细胞生长与增殖。mTOR以两种不同复合物形式存在：mTORC1与mTORC2。PI3K/Akt/mTOR信号通路广泛参与细胞各项生理功能的调节和控制，此通路异常与肿瘤的发生与发展紧密相关。

在I类PI3K的四种亚型中，PI3Kα与肿瘤的发生发展关联最为密切。研究发现，各类实体肿瘤患者中约30％以上发生PIK3CA突变(此基因编码为PI3Kα)。其中，乳腺癌患者中PIK3CA基因突变的比例占18-40％，肺癌患者中PIK3CA突变比例占50％以上。PI3Kβ和具有致癌性Ras基因以及酪氨酸激酶在PTEN缺失的肿瘤形成过程中起关键作用(Nat.Rev.DrugDiscovery.2014,13,140-156.)。PI3Kγ和δ主要在白细胞上表达，在淋巴细胞活化、肥大细胞脱粒和白细胞趋化中均有作用，因而是免疫抑制和癌症治疗潜在的靶点(Curr.DrugDiscovery Technol.2014,11,113-126)。mTOR作为PI3K-Akt-mTOR信号通路下游的关键位点，其调节异常可见于多种恶性肿瘤，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌等。因此，靶向作用于PI3Kα/mTOR可有效抑制肿瘤的产生，同时减小非靶点相关副作用。