[发明专利]作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其之制备方法，其中邻苯二甲酰亚胺类化合物的通式为该类化合物，具有良好的PDE2/4双重抑制活性，相对于传统的单一PDEs类抑制剂，能表现出更为优异的药效学性能并且副作用小。这类化合物可用于制备治疗老年痴呆、抑郁症、关节炎、哮喘及慢性阻塞性肺部疾病等的药物。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法。

背景技术

环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内的第二信使。它们存在于很多组织细胞结构中，负责细胞内的信号传导，参与多种生理过程的调节，对细胞的生理活动起着极其重要的作用。cAMP和cGMP浓度失衡会导致多种疾病的产生，因此如何将其浓度维持在正常水平，使机体处于健康状态，已成为成为研究的重点。磷酸二酯酶(Phosphodiesterases，PDEs)是体内唯一可以水解cAMP和cGMP的超级酶家族，人类基因组编码11个PDE家族(PDE1至PDE11)释放一系列PDE同工酶。PDEs家族作为第二信使环核苷酸的基本调节因子参与人体内多种生理学功能的调节，如细胞的成长、分化及移行、基因表达、介质分泌、离子通道作用、平滑肌收缩、神经递质引起的各种生物反应、神经突触功能、脂肪生成、肝糖分解及糖质代谢等。也正因为PDEs的复杂性、多样性及组织分布广泛性,其逐渐被作为治疗多种疾病的新的重要的药物靶点。

PDEs抑制剂通过抑制PDEs的活性，调节细胞内cAMP和cGMP浓度水平，进而影响其传导的生理过程，可以达到治疗疾病的目的。研究表明选择性的PDEs抑制剂可能成为多种疾病的治疗药物，包括强心剂、血管扩张剂、肌肉松弛剂、抗抑郁药物、抗血栓药物、治哮喘药物、以及提高记忆及学习能力等药物。到目前为止，已经有多种PDEs抑制剂药物上市，并达到了很好的治疗效果和市场效益，例如PDE1抑制剂长春西汀用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状；PDE3抑制剂米力农、氨力农、依诺昔酮用于治疗慢性、急性心力衰竭；PDE4抑制剂阿普斯特用于治疗银屑病、关节炎，西洛司特用于治疗哮喘和治疗慢性阻塞性肺部疾病；PDE5抑制剂西地那非、他达那非、伐地那非用于治疗男性性功能障碍。有更多的PDEs抑制剂处于临床及临床前的研究阶段。然而，最近越来越多的研究表明单一的PDEs抑制剂在临床上往往表现出较明显的副作用以及药效不强的缺点，如PDE4抑制剂罗氟司特阿普斯特等往往表笑出胃肠副作用、头晕、头痛、恶心、呕吐等，PDE2抑制剂因为药效不强及药代动力学性质不佳等原因至今没有上市药物，而同时对多个PDE亚型有抑制作用的药物成为可能解决这些问题的策略之一。其中报道较多的是以PDE4靶标之一的双靶点PDEs抑制剂如PDE3/4、PDE4/7双靶点抑制剂(BioorganicMedicinalChemistry Letters,2013,23,375-381；European Journal of Medicinal Chemistry,2018,146,381-394；European Journal of Medicinal Chemistry,2018,158,517-533)。中国专利CN110423213A公开了一类以上市药物邻苯二甲酰亚胺类PDE4抑制剂阿普斯特，为结构母核，结构式见式(Ⅱ)，在其苄基芳环上用不同取代基进行取代，得到了一类PDE4和TNF-α双重抑制剂。本发明发现将阿普斯特结构中的乙酰氨基换成不同的烷基胺甲基取代基后，能够显著增强这类化合物的PDE2抑制活性，同时保持其PDE4抑制活性。因此，本发明提供了一种新型结构的邻苯二甲酰亚胺类PDE2/4双重抑制剂，并发现此类结构的化合物表现出优异的效果和作用，具有潜在的用于治疗老年痴呆、抑郁症、关节炎、哮喘及慢性阻塞性肺部疾病的作用。

发明内容

本发明要解决的问题：为了克服现有技术存在的副作用明显、活性等不足的问题，满足日益增长的临床需求，本发明提供一种邻苯二甲酰亚胺类化合物对磷酸二酯酶2和4(PDE2/4)具有双重抑制作用，该类化合物药效学性能更好，副作用更小。同时，本发明也提供了此类化合物的制备方法，科学合理，简单易行。