[发明专利]一种嵌合外源超级细胞因子的溶瘤病毒载体系统及其在药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，涉及一种嵌合外源超级细胞因子的溶瘤病毒载体系统；一种如所述的载体系统在制备用于杀死异常增生性细胞、诱导促进抗肿瘤免疫反应或消除肿瘤组织微环境免疫抑制的药物方面的应用；一种如所述的载体系统联合免疫检查点抑制剂的组合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用；一种治疗肿瘤的药物组合物；一种药品套装及一种抗肿瘤用药系统。

技术领域

本发明属于生物医药领域，尤其涉及种嵌合外源超级细胞因子的溶瘤病毒载体系统及其在药物中的应用。

背景技术

我们都知道癌症的发病与危害，癌症长期居于各种死因之首。虽然若干恶性肿瘤的治愈率已得到显著改善，但在过去的数十年中晚期实体瘤患者的结果仍残酷地维持不变，这强调需要新疗法，目前已经投入到实体瘤临床使用的就是肿瘤免疫检查点的抗体，例如抗体治疗，这些有效拮抗免疫检查点分子的单克隆抗体的关键点在于单位体积有效产能。除此之外，抗体药面临耐药性的问题亟待解决，目前肿瘤免疫治疗的研究进展受到各国关注。衍生出包括T细胞节点抑制剂、溶瘤病毒、嵌合抗原受体T细胞等多种免疫相关的肿瘤治疗策略。众所周知，高效的免疫疗法需要具备以下几大特点：诱导产生持久的临床反应；没有典型的耐药性；诱导产生自体免疫样毒性。

目前在众多免疫治疗方式中，病毒介导的免疫疗法的直接破坏肿瘤组织的能力是最强的，新一代的溶瘤病毒载体经过改造后也实现了包括静脉给药的多种给药途径，进一步可以通过血液和淋巴系统循环到达肿瘤局部，实现对实体瘤内部的破坏，产生具备的抗肿瘤免疫反应，肿瘤局部释放出的肿瘤抗原经过抗原递呈，激活机体的适应性免疫应答，促进活化的免疫细胞浸润到肿瘤局部，加速对肿瘤细胞的杀伤，最终达到控制或治愈实体瘤的目的。

尽管已经有很多针对多种临床适应症的药品上市使用，不过此类药品仍然面临用药周期长、耐药性、昂贵等诸多不足之处。

发明内容

本发明实施例提供了一种嵌合外源超级细胞因子的溶瘤病毒载体系统及其在药物中的应用，其采用溶瘤病毒介导超级细胞因子改造体进行免疫调节，提高机体的抗肿瘤免疫，在肿瘤治疗中可以取得很好的疗效。

第一方面，本发明提供一种嵌合外源超级细胞因子的溶瘤病毒载体系统，所述溶瘤病毒载体系统由复制/复制缺陷的溶瘤病毒载体介导编码所述超级细胞因子构成，所述溶瘤病毒载体的骨架可以表达所述外源超级细胞因子，且所述超级细胞因子具备改变肿瘤组织微环境的特性。

在一些较佳的实施方式中，所述超级细胞因子受体包括：IL2R、IL15R、GMCSF-R、sIL-6R、sIL-11R、OSM-R、CNTF-R及CT-I-R中的一种或多种。

在一些较佳的实施方式中，所述超级细胞因子为具备选择性激活IL2Rβ、γc的二聚受体、且丢失了天然IL2作为IL2Rα(CD25)受体激动剂的活性的IL2改造体。

在一些较佳的实施方式中，所述IL2改造体为IL2*15，所述IL2改造体IL2*15为SEQID NO：1所示核苷酸序列，且编码所述IL2*15的核苷酸序列为SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。

在一些较佳的实施方式中，所述溶瘤病毒载体的骨架为AVS-M3，通过溶瘤病毒编码M基因产生的三个位点非同义突变获得。

在一些较佳的实施方式中，所述AVS-M3的M基因突变的位点为氨基酸位点M51R、V221F和S226R。

在一些较佳的实施方式中，所述M基因的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示。

在一些较佳的实施方式中，所述溶瘤病毒载体为减毒的溶瘤病毒载体，且所述溶瘤病毒载体为RNA病毒。