[发明专利]DOTA晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了DOTA晶型I、II和III及其制备方法。本发明DOTA的晶型制备方法简单，具有较好的溶解性、稳定性和不易引湿性，对优化和开发后续的合成工艺具有重要的价值。

技术领域

本发明涉及DOTA晶型I、II和III及其制备方法。

背景技术

钆特酸核磁共振造影剂是一种广泛用于临床上的注射液，它是由Gd(Ⅲ)与DOTA形成的络合物，具有水溶性好、透压低和化学性质稳定等特点，能广泛应用于血管造影、静脉造影和胃肠造影等，但是必须用高纯的DOTA来制备钆特酸。因此，研究DOTA的纯化方法非常必要，进行其纯化过程中发现，在不同的条件下会得到不同晶型的DOTA。

目前文献报道含有结晶步骤的DOTA制备或纯化方法，主要有：

1991年Clarke和A.Martel(Inorganica Chimica Acta,190,pp 27-36)采用离子交换树脂除盐后浓缩滤液，用盐酸调节pH后采用热水重结晶纯化得到产品。

Sherry在世界专利WO8602352中提出DOTA的纯化方法。采用水-乙醇对DOTA的粗品进行重结晶。

CN1130189A描述了DOTA的制备及纯化方法。在该发明中用1,4,7,10-四氮杂环十二烷四盐酸盐和氯乙酸在pH＝9-10的条件下反应后，用水-乙醇对DOTA的钠盐进行重结晶，最后在强酸性阳离子交换树脂(H⁺)上纯化。

CN102659702B采用水与乙醇的混合物在较低的温度下对含有氯化钠的DOTA·2HCl粗品进行两次结晶，得到精制的DOTA·2HCl；得到的精制的DOTA·2HCl用强碱性阴离子交换树脂处理，使DOTA吸附在树脂上，或者用强酸性阳离子交换树脂处理，最后用酸或碱溶液淋洗，得到高纯DOTA。

但是，上述DOTA制备或纯化方法均未能得到DOTA的晶型。

发明内容

本发明提供了DOTA晶型I、II和III及其制备方法。本发明DOTA的晶型制备方法简单，具有较好的溶解性、稳定性和不易引湿性，对优化和开发后续的合成工艺具有重要的价值。

本发明通过下述技术方案解决上述技术问题：

本发明提供了一种DOTA的晶型I，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射，在9.8°±0.2°、14.2°±0.2°、19.7°±0.2°、20.4°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°、25.1°±0.2°、26.9°±0.2°、27.4°±0.2°、28.6°±0.2°处有特征衍射峰

本发明中，所述DOTA的晶型I的X-射线粉末衍射图中X-射线衍射特征峰和相对强度如表1所示：

表1

本发明中，所述DOTA的晶型I的X-射线粉末衍射图还可如图1所示。

本发明中，所述X-射线粉末衍射使用Cu靶的Kα谱线测得。

本发明中，所述DOTA的晶型I的红外吸收光谱(IR)图中特征吸收峰和官能团振动类型如表2所示：

表2

本发明中，所述DOTA的晶型I的红外吸收光谱(IR)图还可如图2所示。

本发明中，所述DOTA的晶型I的差示扫描量热法(DSC)图中在275.3℃处有吸收峰。

本发明中，所述DOTA的晶型I的差示扫描量热法(DSC)图还可如图3所示。