[发明专利]一种阿比特龙口服乳剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种阿比特龙口服乳剂及其制备方法。该制剂包含：活性成分、增溶剂、乳化剂和抗氧剂，所述的活性成分为醋酸阿比特龙或阿比特龙，按重量百分比计，含2％‑10％的醋酸阿比特龙或者阿比特龙，20％‑70％增溶剂，20％‑40％乳化剂，0.01％‑1％增溶剂。本发明所述阿比特龙口服乳剂的载药量高，稳定性良好，遇水自发乳化形成乳液。所形成的乳液稳定，受消化影响小，在胃肠道中能提高对药物的溶解，促进药物吸收，提高生物利用度。

技术领域

本发明涉及一种阿比特龙口服乳剂及其制备方法。

背景技术

阿比特龙(17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇，CAS号：154229-19-3，分子式：C24H31NO，分子量：349.5g/mol)结构如下所示。

醋酸阿比特龙(17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯，CAS号： 154229-18-2，分子式：C26H33NO2，分子量：391.55g/mol)，结构如下所示。

醋酸阿比特龙是阿比特龙的前药，醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特。目前在临床上使用的是醋酸阿比特龙片，商品名称：进口药品注册号：H20150264，最初由强生公司开发，并在2011年被美国药监局批准与泼尼松或泼尼松龙合用治疗转移性去势抵抗前列腺癌，后续又被批准用于治疗新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌。

醋酸阿比特龙水溶性差，导致醋酸阿比特龙片生物利用度低。根据FDA 公开的资料，醋酸阿比特龙片生物利用度极低。动物药代实验披露，在大鼠体内的相对生物利用度为37％，猴及迷你猪的体内相对生物利用度只有 1.6-1.7％。临床药理数据未提供确切的生物利用度数据，只能从¹⁴C标记药物的质量平衡实验中估计。质量平衡实验披露的数据表明，口服后88％(其中醋酸比阿特龙占55％，阿比特龙占22％)的药物从粪便排出，5％的药物从尿液排出，以此推算人体生物利用度低于10％。

醋酸阿比特龙片还存在明显的食物效应。根据FDA公开的资料，醋酸阿比特龙片的吸收受食物影响非常大，在服药前2小时及服药后1小时内不能进食。与禁食状态相比，进食可分别使C_max和AUC_0-24h提高7倍和5倍，如果进食的是高脂肪餐，则可分别使C_max和AUC_0-24h提高17倍和10倍。

因此，存在着对醋酸阿比特龙片改良，提高其口服生物利用度，降低食物对其吸收的影响的需求。

乳剂是一种液体制剂，活性组分溶解于脂类辅料中，绕开了溶解过程，溶出速率快。乳剂的成分被消化后可以直接增溶药物，或者通过间接的与消化系统中的磷脂、胆酸形成胶束增溶药物。乳剂根据所用辅料，可能抑制P-gp 和其它药泵，增加药物渗透性，还可以通过肠道淋巴系统吸收，避免首过效应。故乳剂是一种既能从溶解角度，也能从渗透和代谢方面提高药物吸收的技术。

乳剂根据其组成可分为四类：

(1)I类，主要由脂肪酸甘油酯组成，甘油酯不溶于水，故该类乳剂需经消化后才能形成乳液，进而被吸收；

(2)II类，在I类基础上加入低HLB值表面活性剂做乳化剂，该类乳剂遇水后可以自发形成初乳，乳滴粒径在微米级，相比I类具有更大表面积，故更容易被消化，以此促进吸收；

(3)III类，在前面两类的基础上加入了高HLB值表面活性剂做乳化剂，遇水自发乳化形成乳液，粒径通常在纳米级，该类乳剂无需消化即可提供对活性组分的增溶，促进吸收；

(4)IV类，不含脂肪酸甘油酯类，主要以高HLB值表面活性剂以及助溶剂组成，遇水分散溶解，直接对活性组分增溶，促进吸收。