[发明专利]一种PVA可逆交联且具有三重响应的载药胶束的制备

说明书

本发明提供了一种同时具有pH、还原、双氧水三重刺激响应的两亲性线性嵌段共聚物的合成以及利用聚乙烯醇(PVA)进行壳层可逆交联的聚合物胶束制备方法和应用。所述的两亲性嵌段共聚物(PBA‑co‑PDMAEMA)‑b‑PLA‑SS‑PLA‑b‑(PDMAEMA‑co‑PBA)，是由开环聚合和电子转移活化再生原子转移自由基聚合方法制备。本发明制备新型载药材料的方法简单，将具有pH、还原、双氧水三重刺激响基团键入到两亲性聚合物中，同时利用聚合PVA和硼酸基团的可逆键合作用对胶束壳层进行可逆交联，这种可逆交联胶束具有良好的药物负载能力，在肿瘤微环境药物控释领域具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医用聚合物药物载体材料技术领域，特别涉及一种基于还原、双氧水、pH三重响应的两亲性线性嵌段共聚物和聚乙烯醇(PVA)交联的聚合物载药胶束的制备方法。

背景技术

近年来，纳米药物递送体系备受广大研究者关注。纳米药物递送体系是由智能材料构成的具有自我反馈的纳米载药系统，目前的药物载体包括无机纳米粒子，树枝状大分子,脂质体，聚合物纳米胶束等。传统载药聚合物胶束在血液循环过程中存在药物容易泄露或突释的情况，因此将动态共价化学理论应用于聚合物交联胶束，利用可逆化学反应来控制胶束结构的交联与去交联，即刺激响应型交联胶束的交联结构如亚胺、二硫键等动态化学键响应环境条件的变化如温度，弱酸，pH，氧化还原电势等使交联结构破坏，从而控制药物的释放速率。

聚乙烯醇和苯硼酸基团反应使得胶束发生交联在正常生理环境中能够保持结构的稳定，抵抗血液稀释能力强，不易解体，药物泄漏低；通过EPR被动靶向效应富集于肿瘤组织后，胶束首先在肿瘤细胞外的高浓度双氧水存在下，硼酸酯水解形成叔胺基，胶束去交联化，并在相应弱酸性的环境下发生溶胀，加速药物的释放；PVA交联载药胶束通过内吞作用细胞内部后，一方面在更低的pH下进一步溶胀，另一方面，胶束在高浓度谷胱甘肽的作用下，二硫键断裂，胶束加速解体并释放出药物，溶胀和解体两种行为的发生极大的促进了药物在细胞内部的释放。

基于两亲性嵌段聚合物胶束可以有效负载疏水性抗癌药物，在进行可逆交联化后，在血液等正常生理环境中保持稳定，而在肿瘤等特异微环境中则能快速去交联化，实现药物的可控释放，因此是一种极具价值的纳米药物递释载体。

发明内容

本发明的目的是为了构建一种能够在正常生理环境下稳定存在而肿瘤组织细胞内弱酸，高还原性环境刺激响应的聚合物纳米胶束。因此本发明提供了一种具有还原、双氧水、pH三重刺激响应的两亲性嵌段共聚物的制备及其该聚合物胶束的制备方法和应用。PVA可逆交联胶束可以定点、定量持续控制释放药物，在药物递释领域具有良好的应用前景。

本发明技术方案如下：

1、传统的非交联聚合物胶束可能会因为血液的稀释而使得胶束不稳定或解体，导致药物泄露。为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种两亲性嵌段聚合物和聚乙烯醇(PVA)交联的聚合物载药胶束的制备方法。不仅可以有效减少胶束在血液中循环时的解体和聚集，同时可以有效的抑制小分子抗癌药物扩散，最大程度降低药物的突释。

一种两亲性嵌段共聚物，所述两亲性嵌段共聚物包括亲水链段和疏水链段，具体如下式(一)所示结构：

其中：n＝20～40，p＝15～20，m＝15～30，优选的本发明的两亲性嵌段聚合物的数均分子量为15000～25500g/mol。

2、一种同时具有还原、双氧水、pH双重响应的两亲性线性嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：

(1)制备含有二硫键的聚乳酸(PLA-SS-PLA)：将双-2-羟基乙二醇硫醚和丙交酯(D,L-LA)置于茄形瓶中，抽真空通氩气。加入溶剂和催化剂混合均匀后，加热反应得到含有二硫键的聚乳酸。