[发明专利]一种L-苹果酸舒尼替尼E式异构体的制备方法

说明书

本发明公开了一种L‑苹果酸舒尼替尼E式异构体的制备方法，包括以下步骤：(1)以L‑苹果酸舒尼替尼为起始原料，将L‑苹果酸舒尼替尼和有机光敏剂溶于溶剂中并混合均匀；(2)将步骤(1)得到的混合物在光源照射下进行光催化反应；(3)将步骤(2)得到的产物避光冻干得到目标产物。该方法步骤简单，反应条件温和，收率高且纯度较高。本发明方法制备的L‑苹果酸舒尼替尼E式异构体，为L‑苹果酸舒尼替尼原料药及相关制剂的工艺研究和质量控制提供了有效的保障，具有重大的意义与实用的价值。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种L-苹果酸舒尼替尼E式异构体的制备方法。

背景技术

苹果酸舒尼替尼(Sunitinib Malate)，化学名为(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代 -1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐，结构式为

苹果酸舒尼替尼胶囊由辉瑞公司生产，是一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(receptor tyrosine kinase inhibitor,rTKI)。该药在中国的适应症为：1、甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)；2、不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)；3、不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)成年患者。

在药物的合成过程中以及药物降解过程中都容易产生杂质，从而对药品质量产生严重的影响。经检测，市售苹果酸舒尼替尼胶囊的活性成分为L-苹果酸舒尼替尼，L-苹果酸舒尼替尼E式异构体是L-苹果酸舒尼替尼主要的降解杂质，L-苹果酸舒尼替尼E式异构体会影响L-苹果酸舒尼替尼原料药及相关制剂的质量，因此对L-苹果酸舒尼替尼E式异构体制备方法的研究具有重大意义。

ChemMedChem2016,11,72-80报道了舒尼替尼及其类似物暴露在光照条件下容易发生顺反互变，但未提及如何由舒尼替尼制备较高纯度的舒尼替尼E式异构体，经过调研发现也并无其他文献或专利报道过E式舒尼替尼异构体的合成。

发明内容

基于此，本发明提供一种L-苹果酸舒尼替尼E式异构体的制备方法，该方法步骤简单，反应条件温和，能够高效优质的获得L-苹果酸舒尼替尼E式异构体。

具体技术方案如下：

L-苹果酸舒尼替尼E式异构体的制备方法，包括以下步骤：(1)以L-苹果酸舒尼替尼为起始原料，将L-苹果酸舒尼替尼和有机光敏剂溶于溶剂中并混合均匀；

(2)将步骤(1)得到的混合物在光源照射下进行光催化反应；

(3)将步骤(2)得到的产物避光冻干得到目标产物。

进一步的，所述溶剂为水、乙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种或几种，因L-苹果酸舒尼替尼在水中的溶解度最高，优选溶剂为水。

进一步的，有机光敏剂是在光化学反应中，增强体系对特定光源的灵敏度。本发明为了提高反应速率，选择添加有机光敏剂作为反应中的催化剂，所述有机光敏剂选自蒽、9-乙酰基蒽、蒽-9-甲酸、蒽-甲醛、吩嗪、蒽-9-磺酸、4,4-二(二甲氧基)硫代二苯甲酮、4,4-二(二甲氧基)二苯甲酮、9,10-二苯基蒽中的一种或几种，优选为蒽。

进一步的，所述L-苹果酸舒尼替尼和有机光敏剂的摩尔比为25-35:1，优选30:1。

进一步的，所述步骤(2)中的反应温度-5-5℃。

进一步的，所述光源为波长300-340nm的UV光，可以是500-3000W输入功率的中压水银灯。在低于或高于此波段的紫外光条件下反应，反应物的转化率会下降。