[发明专利]可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶及其制备方法

说明书

本专利提供了一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶及其制备方法，其特征是在具有良好生物相容性的多糖物质（如海藻酸钠、羧甲基壳聚糖）中合成杂化磷酸钙纳米粒子，并利用氨基和醛基之间的席夫碱反应将杂化磷酸钙制备成具有自修复性能的可注射杂化磷酸钙纳米粒水凝胶，该方法简便有效，工艺安全。

技术领域

本发明属于可注射水凝胶生物材料领域；具体涉及具有生物相容性的可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶及其制备方法。

背景技术

以羟基磷灰石（Hydroxyapatite）为代表的磷酸钙（Calcium phosphates）是哺乳类动物硬组织矿物质相的主要组成成分，合成磷酸钙已被证明具有良好的生物相容性、生物活性和生物可降解性。当前，各种磷酸钙陶瓷如羟基磷灰石、磷酸三钙以及它们组成的双相陶瓷等，以粉末、颗粒和块状等不同的形式被广泛应用于骨缺损的修复材料。材料的纳米化和实现可注射性，是生物医学工程领域两大重要的发展方向。其中，纳米材料尤其是纳米粒子相比常规材料具有更大的比表面积，因而具有更高的生物活性；可注射性为组织修复提供了一种无创递送材料的解决方案，如可注射水凝胶的研究在组织工程领域就得到了较大的发展。因此，制备纳米磷酸钙材料并实现其可注射性，不仅可以极大地发挥纳米材料的活性优势，而且其所获得的无创治疗技术手段，使得可注射磷酸钙纳米材料有着重要的应用前景，相关研究正受到广泛的关注。

公开号为CN101554492的专利申请公开了一种可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶的制备方法。该方法以聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯三嵌段聚合物、α-环糊精和羟基磷灰石纳米粒子为原料，分别超声制备了羟基磷灰石纳米粒子悬浮液和α-环糊精水溶液，经混合、超声、静置，得到可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶。

公开号为CN110078941A的专利申请公开了一种改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶及制备方法。该方法首先利用多巴胺原位聚合修饰到纳米羟基磷灰石表面，通过席夫碱反应将聚乙二醇接枝到多巴胺涂层的纳米羟基磷灰石上，然后将其与α-环糊精水溶液超声搅拌混匀，在室温下静止反应，得到改性羟基磷灰石纳米水凝胶。

公开号为CN109906073A的专利申请公开了一种包含交联透明质酸和羟基磷灰石的可注射水凝胶及其制造方法。提出透明质酸的交联和微米粒度羟基磷灰石的添加可以多个步骤的方法进行，该方法包括将透明质酸或其盐、交联剂在水性介质中合并，并且在第一部分羟基磷灰石微球（平均粒度25-45微米）的存在下进行交联反应，完成交联反应，然后将第二部分羟基磷灰石掺入到如此形成的凝胶中。

以上有关羟基磷灰石的水凝胶或可注射水凝胶均是采用在有机体系中添加无机羟基磷灰石材料，这些材料无论是纳米的或微米的粒子均存在与有机物质的界面结合和分散性等问题，所采用的超声混合以及对无机羟基磷灰石的表面接枝改性等手段不仅带来操作的不方便，而且也存在引入有害物质的风险。公开号为CN104958766A的专利申请公开了一种海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子及其制备方法。该方法涉及在海藻酸钠水溶液中添加钙盐和磷酸盐反应合成得到海藻酸钠—羟基磷灰石杂化纳米粒子，但该杂化材料不具备可注射性，极大地限制了它的应用。羧甲基壳聚糖和海藻酸钠均是一类具有良好生物相容性的高分子材料，Li, X.Y等人公开了一种用羧甲基壳聚糖和氧化藻酸盐共价交联制备可潜在用于药物输送和组织工程的水凝胶的方法（见Li X, Weng Y, Kong X, et al. Acovalently crosslinked polysaccharide hydrogel for potential applications indrug delivery and tissue engineering. Journal of Materials Science: Materialsin Medicine, 2012, 23,2857.）。该方法首先制备氧化海藻酸钠，利用带醛基的海藻酸钠与带氨基的羧甲基壳聚糖混合发生的动态席夫碱反应，在不添加外源性化学交联剂且在生理条件下得到了具有自修复性能的水凝胶，但其不含磷酸钙无机物组份。

发明内容