[发明专利]对L718和/或L792突变型治疗有抗性的EGFR抑制剂

说明书

本发明提供了用于治疗表达EGFR的恶性肿瘤患者的抗肿瘤剂，所述EGFR具有至少一个选自下组的突变：外显子18中的L718X突变和外显子20中的L792X突变，其中X代表任意氨基酸残基，所述抗肿瘤剂包含(S)‑N‑(4‑氨基‑6‑甲基‑5‑(喹啉‑3‑基)‑8，9‑二氢嘧啶并[5，4‑b]吲哚嗪‑8‑基)丙烯酰胺(化合物(A))或其盐。

技术领域

本发明涉及针对癌症的抗肿瘤剂，所述癌症包含对外显子18和/或外显子20治疗有抗性的突变型表皮生长因子受体(在下文中称为“EGFR”)。

背景技术

EGFR是一种受体型酪氨酸激酶，通过与作为配体的表皮生长因子(下文中称为EGF)结合而在正常组织中发挥其生理功能，并且参与表皮组织中的生长和凋亡(NPL 1)。此外，EGFR基因的体细胞突变被认为是一种致癌基因；例如，缺失外显子19中的密码子746-750(下文中也称为“外显子19缺失突变”)的EGFR和由外显子21中的密码子858编码的亮氨酸突变为精氨酸(下文中也称为“L858R突变”)的EGFR不断诱导EGF非依赖性激酶活性，并且参与癌细胞的生长和存活(NPL 2)。例如，在东亚的30-50％的非小细胞肺癌中观察到这些突变。在欧洲和美国的约10％的非小细胞肺癌中也观察到这种突变，其被认为是癌症的病因之一(NPL 3)。

因此，已经积极地开展了作为抗肿瘤剂的EGFR抑制剂的研究开发，并且将其引入各种EGFR突变-阳性的肺癌的治疗中(NPL 2和NPL 4)。吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)和阿法替尼(afatinib)已经用作针对外显子19缺失突变型和L858R突变型EGFR-阳性肺癌的治疗剂。外显子19缺失突变和L858R突变占EGFR突变的90％。此外，使用这些药剂的治疗过程中发生获得性耐药，并且其中的50％由其中外显子20中的密码子790由苏氨酸变为蛋氨酸(下文中也称为“T790M突变”)的耐药突变EGFR引起。为治疗具有这种突变的肺癌，已经使用奥希替尼(osimertinib)作为治疗剂。因此，对于具有主要EGFR突变的肺癌患者，正在建立使用EGFR抑制剂的治疗。

引用文件列表

专利文献

PTL 1：WO2015/175632A1

PTL 2：WO2015/025936A1

非专利文献

NPL 1：Nat.Rev.Cancer，vol.6，pp.803-812(2006)

NPL 2：Nature Medicine，vol.19，pp.1389-1400(2013)

NPL 3：Nat.Rev.Cancer，vol.7，pp.169-181(2007)

NPL 4：Clin.Cancer Res.，vol.24，pp.3097-3107(2018)

发明内容

技术问题