[发明专利]使用针对瘦素受体、GDF8和活化素A的拮抗剂增加体重和瘦肌肉质量的组合物和方法

说明书

本发明提供包括瘦素受体、GDF8和活化素A的拮抗剂的组合以及其使用方法。所述组合物有效地例如以脂肪质量为代价使得瘦体质量至少部分增加。还提供治疗营养不良、恶病质和特征在于营养不足和体重减轻的其它病况的方法。

本申请要求2018年12月18日申请的美国临时专利申请第62/781,226号的权益，所述专利申请以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明部分提供包括LEPR、GDF8和活化素A的抑制剂的组合物以及增加体重和瘦肌肉质量的治疗方法。

序列表

序列表的正式副本以ASCII格式的序列表与说明书同时通过EFS-Web以电子方式提交，其中文件名为“10547WOseqlist_ST25.txt”，创建日期为2019年12月17日，并且大小为约26KB。这一ASCII格式的文件中所含的序列表为说明书的一部分并且以全文引用的方式并入本文中。

背景技术

生长和分化因子-8(GDF8，也称为肌肉抑制素)和活化素A为骨骼肌和肌肉质量的发育和维护的两种重要调节剂。

GDF8为属于生长因子的转化生长因子-β(TGF-β)超家族的分泌性配体，其充当肌肉质量的负调节剂。GDF8拮抗剂已用于成年小鼠中并且对骨骼肌质量有相当大的积极作用。与GDF8结合并且负调节肌肉质量的受体为IIB型活化素受体(ACVR2B)。GDF8并非唯一的通过ACVR2B起作用的肌肉质量的负调节剂。活化素A(ActA)也通过这一受体负调节肌肉质量(Latres等人,《活化素A比GDF8更明显地调节灵长类动物中的肌肉质量(Activin A moreprominently regulates muscle mass in primates than does GDF8)》,《自然通讯(Nature Comm.)》8:15153(2017))。ActRIIB结合包括活化素A、B、C和E、GDF11、骨形态发生蛋白9(BMP9)以及BMP10的配体。数据表明，活化素A与GDF8协同作用以调节骨骼肌质量，并且合并的GDF8和活化素A抑制可以有效地治疗患有肌肉耗损病症的患者中的肌肉萎缩(Latres等人(2017))。

瘦素为主要由脂肪组织和骨骼肌表达的多肽激素并且参与对代谢、能量平衡和食物摄入的调节。瘦素活性是通过与瘦素受体的相互作用和利用瘦素受体进行的信号传导来加以介导。瘦素受体(也称为“LEPR”、“WSX”、“OB受体”、“OB-R”和“CD295”)为具有大胞外域的I类细胞因子受体家族的单次跨膜受体。LEPR通过JAK-STAT3信号传导来调节体重。更改由瘦素或LEPR或两者进行的信号传导可能会造成多种病症，包括但不限于厌食症或其它精神进食障碍、恶病质、自体免疫病症、心血管疾病和神经退化性病症。

发明内容

本发明涉及不仅适用于增加总身体质量而且适用于以产生更期望的总身体组成的方式增加身体质量的组合物。如所提及，相比于在单独抗LEPR抗体或抗GDF8抗体和抗ActA抗体情况下观察到的总体重，拮抗性抗LEPR抗体、抗GDF8抗体和抗ActA抗体(三联组合)的施用引起总体重增加。就接受三联组合的个体的瘦质量来说，观察到另外的有益效果。这些个体中的总瘦质量增加并且脂肪质量与瘦质量比例减小(相对于单独抗LEPR抗体或抗GDF8抗体和抗ActA抗体来说)。举例来说，在接受三联组合的个体在所分析的一些特定肌肉结构中展现较高肌肉质量和较大肌肉纤维大小(面积)的情况下，确认了这种瘦质量增加。