[发明专利]用于(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的外消旋化的方法

说明书

本发明涉及用于外消旋化(5R)‑4‑[5‑(3,5‑二氯苯基)‑5‑(三氟甲基)‑4H‑异噁唑‑3‑基]‑2‑甲基‑苯甲酸的方法。

本发明涉及用于外消旋化(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的方法。

背景技术

(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-N-[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙氨基)乙基]-2-甲基-苯甲酰胺(下文中称为氟雷拉纳)是一种合成杀虫剂，其由以下式(A)表示。

氟雷拉纳是一种全身活性成分，可以口服施用。据报道，该活性成分可拮抗抑制若干节肢动物神经系统中的GABA门控氯化物。由于氟雷拉纳在哺乳动物的神经系统中未表现出类似的结合，其例如适用于哺乳动物中(例如狗和猫中)跳蚤、螨虫和蜱虫治疗。

氟雷拉纳是外消旋体。据报道，(S)-对映异构体是对活性成分的抗寄生虫活性有很大贡献的优映体。鉴于此，与外消旋氟雷拉纳相比，使用对映体纯的或对映体富集的(S)-氟雷拉纳被认为是有利的。为了制备所述对映体纯的或对映体富集的(S)-氟雷拉纳，对映体纯的或对映体富集的(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(IOBA)是合成氟雷拉纳的关键中间体，所述化合物由以下式(1)表示

其中根据式(1)的化合物可以例如如US 2007/0066617的合成实施例3中所述制备。

由于对映体纯的或对映体富集的(S)-氟雷拉纳可能被认为作为活性成分具有优势，因此分离对映体纯的或对映体富集的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(S)-IOBA将是可取的。

当自外消旋物(IOBA)分离对映体纯的或对映体富集的(S)-IOBA时，会留下含有对映体纯的或对映体富集的(R)-IOBA的级分。与IOBA的制备相比，作为上述分离副产物的对映体纯的或对映体富集的(R)-IOBA的外消旋化将是非常可取的。

WO 2014/090918 A1描述了通过手性柱色谱或通过非对映体重结晶将另一种化合物，即外消旋3-甲基-5-[(5RS)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸(IOTA)，分离为对映体。更具体地，所述文献描述了在水、乙腈和2-丁醇的三元混合物中用(R)-1-(4-甲基-苯基)乙胺处理外消旋IOTA以获得相应(S)-IOTA盐的沉淀物，洗涤后手性纯度超过95％，其通过进一步的重结晶步骤可以提高到98％以上。此外，在真空下去除相应(S)-IOTA盐的沉淀物的上清溶液，以获得有价值的副产品，富集的(R)-IOTA混合物。在相转移催化剂三丁基甲基氯化铵水溶液的存在下，在75℃下，将此富集的(R)-IOTA混合物采用作为溶剂混合物的甲苯中的水性氢氧化钠外消旋化。

现有技术方法需要溶剂的三元混合物以沉淀(S)-对映异构体化合物。然而，为了使剩余的“副产物”对映体富集的(R)-异噁唑啉噻吩羧酸外消旋化，必须改变这种三元溶剂混合物。此外，现有技术的反应需要相转移催化剂，据报道其难以从反应混合物和/或所需产物中去除，从而可能需要复杂的纯化步骤。

此外，发现用(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺处理外消旋IOBA不会导致任何(S)-IOBA沉淀，因此也不会导致对映体纯的或对映体富集的(R)-IOBA的拆分。

因此，仍然存在对可以优选地以简单有效的方式应用的对映体纯的或对映体富集的(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的外消旋化的需要。