[发明专利]用于(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的外消旋化的方法

权利要求书

1.用于外消旋化含有根据式(1a)的(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸和根据式(1b)的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的混合物的方法

其中所述混合物具有对映体过量的根据式(1a)的所述化合物，所述方法包括以下步骤：

(i)在有机溶剂中使所述混合物与碱性化合物反应，获得经反应混合物。

2.根据权利要求1的方法，其中所述碱性化合物是无机化合物。

3.据权利要求1或2的方法，其中所述碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、氧化镁、氧化钙、氧化钡、碳酸铯及其混合物。

4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中所述有机溶剂选自水、具有1至5个碳原子的醇、二氧六环、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。

5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其还包括以下步骤：

(ii)酸化来自步骤(i)的所述经反应混合物，以形成所得混合物，以及

(iii)将来自步骤(ii)的所得混合物分离为化合物混合物和上清液。

6.据权利要求1至5中任一项的方法，其中步骤(i)在不存在相转移催化剂的情况下进行。

7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其还包括以下先前步骤

(a)使(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物

其中R是具有1或2个碳原子的烷基，

其中X为Cl或Br；

在选自具有2至5个碳原子的醇、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙酸乙酯及其混合物的有机溶剂中反应以形成沉淀物和上清溶液，和

(b)自所述沉淀物分离包含含有根据式(1a)的(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸和根据式(1b)的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的混合物的上清溶液。

8.根据权利要求7的方法，其中步骤(a)中所述溶剂选自具有2至5个碳原子的醇、二氧六环、四氢呋喃及其混合物。

9.根据权利要求7或8中任一项的方法，其中步骤(a)中所述溶剂是2-丙醇。

10.根据权利要求7至9中任一项的方法，其中步骤(a)中式(2A)的R为甲基且所述溶剂为2-丙醇，或式(2A)的R为乙基且所述溶剂为2-丙醇。

11.根据权利要求7至10中任一项的方法，其中步骤(a)包括在所述溶剂中加热(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2b)或(2C)的化合物至升高的温度。

12.根据权利要求7至11中任一项的方法，其中步骤(b)中通过过滤进行自所述沉淀物分离来自步骤(a)的上清溶液。

13.根据权利要求7至12中任一项的方法，其中步骤(a)和(i)中的有机溶剂相同。