[发明专利]HDM2-P53相互作用抑制剂和BCL2抑制剂的组合及其治疗癌症的用途

说明书

本发明涉及HDM2‑p53相互作用抑制剂药物(S)‑5‑(5‑氯‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑吡啶‑3‑基)‑6‑(4‑氯‑苯基)‑2‑(2,4‑二甲氧基‑嘧啶‑5‑基)‑1‑异丙基‑5,6‑二氢‑1H‑吡咯并[3,4‑d]咪唑‑4‑酮[HDM201]和BCL2抑制剂4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(3‑硝基‑4‑{[(噁烷‑4基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]‑2‑[(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)氧基]苯甲酰胺[维奈托克]的组合。本发明进一步涉及所述组合在癌症、特别是血液肿瘤的治疗中的用途。本发明进一步涉及此组合癌症治疗的剂量和给药方案。

技术领域

本发明涉及HDM2-p53相互作用抑制剂药物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[HDM201]和BCL2抑制剂4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(噁烷-4基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺[维奈托克]的组合。本发明进一步涉及所述组合在癌症、特别是血液肿瘤的治疗中的用途。本发明进一步涉及此组合癌症治疗的剂量和给药方案。

背景技术

HDM201

p53被许多潜在的致瘤过程(包括异常生长信号、DNA损伤、紫外线、和蛋白激酶抑制剂(Millard M等人Curr Pharm Design[当前药物设计]2011；17:536–559))诱导和激活，并调节控制细胞生长停滞、DNA修复、细胞凋亡和血管生成的基因(Bullock AN和FershtAR.Nat Rev Cancer[癌症自然评论]2001；1:68–76；Vogelstein B等人Nature Education[自然教育]2010；3(9):6)。

人类双微体-2(Human Double Minute-2；HDM2)是p53的最重要的调节剂之一。人类双微体-2直接结合至p53，从而抑制p53转活化，且随后引导p53进行细胞质降解(Zhang Y等人Nucleic Acid Res[核酸研究]2010；38:6544-6554)。

p53是人类癌症中最常见的失活蛋白之一，经由TP53基因的直接突变(在约50％的所有人类癌症中发现)(Vogelstein,B等人Nature[自然]2000；408:307-310)或经由抑制性机制(如HDM2的过表达)(Zhao Y等人BioDiscovery[生物发现]2013；8:4)而失活。

已显示HDM2-p53相互作用的强效选择性抑制剂(亦称为HDM2抑制剂或MDM2抑制剂，例如NVP-HDM201(在本文称为HDM201))在临床前细胞及活体内模型中恢复p53功能(Holzer P等人在AACR2016提供的海报,摘要编号4855,Holzer P,Chimia[化学]2017,71(10),716-721)。HDM2抑制剂HDM201，即(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，以及制备它的方法披露于例如WO2013/111105中。

针对HDM2抑制剂描述了不同给药方案且在临床研究中对其进行测试。例如，US2013/0245089披露治疗患有癌症的患者的方法，其是通过向患者施用约800mg/天至约3000mg/天的量的4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸持续28天治疗周期的至多约7天(在第1-7天)的施用期、然后约21天至约23天的停药期来实施。