[发明专利]可用作分子伴侣介导的自噬调节剂的苯并噁唑及相关化合物

说明书

公开了式I化合物及其药学上可接受的盐。变量，例如R¹‑R⁹、X和Y，在本文中定义。某些式I化合物和盐作为CMA调节剂具有活性。本公开提供了含有式I化合物的药物组合物以及治疗对CMA调节具有响应的病症的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年10月10日提交的美国临时申请第62/743,920号的优先权，所述美国临时申请通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开涉及用作CMA调节剂的苯并噁唑及相关化合物，以及含有这些化合物的药物组合物。

背景技术

自噬是一个过程，通过该过程，存在于细胞溶质中的不必要或功能异常的蛋白质在溶酶体腔中降解。在分子伴侣介导的自噬(CMA)中，蛋白质是单独选择的，并且通过直接跨过膜而从细胞溶质靶向溶酶体腔。CMA通过促进去除受损或异常的蛋白质以及多蛋白质复合物的多余亚基而在细胞质量控制中发挥作用。CMA激活后具有如下功能：在长时间段饥饿期间分解蛋白质以提供氨基酸作为燃料；在氧化应激期间去除氧化的蛋白质；并在有毒化学物质暴露后去除受损的蛋白质。CMA在细胞中还具有调节功能，因为CMA可以通过降解参与这些过程中的每个过程的关键蛋白质来调节其它细胞过程(即糖酵解、脂肪生成、脂解、细胞周期、DNA修复等)的活性。

CMA是多步骤过程。分子伴侣，即热休克同源蛋白70(Hsc70)，识别并结合待降解的蛋白质底物的五肽基序(例如，KFERQ)。一旦与Hsc70结合，蛋白质底物靶向溶酶体的表面，在所述溶酶体的表面，蛋白质底物与呈膜结合的溶酶体相关的2A型膜蛋白(LAMP-2A)受体的单体形式的细胞溶质尾相互作用。当Hsc70蛋白质底物复合物与LAMP-2受体结合时，这会触发LAMP-2A与相关的溶酶体蛋白形成多聚体复合物(“易位复合物”)。仅在易位复合物形成之后，蛋白质底物才可以跨过所述膜从细胞溶质到溶酶体。一旦底物易位到溶酶体腔中，LAMP-2A就脱离易位复合物，并且蛋白质底物经历降解。

CMA活性降低和增强两者均与人类疾病相关。具体地，易位复合物功能方面的问题有助于疾病病理的发展。例如，CMA活性降低与以下相关：神经退行性疾病，如τ蛋白病(额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病)、帕金森氏病、亨廷顿氏病、朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化症、视网膜和黄斑变性、莱伯氏先天性黑蒙症、糖尿病、急性肝衰竭、NASH、肝硬变、酒精性脂肪肝、肾衰竭和慢性肾病、肺气肿、散发性包涵体肌炎、脊髓损伤、外伤性脑损伤、溶酶体贮积症(包含但不限于胱氨酸病、半乳糖唾液酸贮积症、黏多糖病(mucopolisacaridosis))、心血管疾病或免疫衰老。可替代地，CMA活性的上调与癌细胞的存活和增殖有关，并且还发生在例如狼疮中。然而，已知的调节CMA的小分子是非特异性的，并且影响其它细胞质量控制机制的活性。因此，需要调节CMA活性以治疗与CMA活性增加或降低相关的疾病和病状的化合物。

发明内容

发明人发现了一类调节CMA的式I化合物和盐。某些式I化合物还调节(激活或抑制)RAR和RAR受体。

视黄酸受体(RAR)是作为转录因子的核激素受体，其调节细胞分裂、细胞生长和细胞死亡。在哺乳动物中，鉴定出由不同基因编码的三种类型的RAR(RARα、RARβ和RARγ)。RARβ和RARγ的表达是组织依赖性的，而RARα是泛表达的。RAR的天然配体是全反式视黄酸(ATRA)和9-顺式视黄酸(9-顺式RA)。

RARα信号传导抑制LAMP-2A转录和其它CMA基因的表达。当RARα与RARα激动剂(例如，ATRA、9-顺式RA或其衍生物)结合后被激活时，LAMP-2A的转录降低，并且存在较少的LAMP-2A受体参与CMA。可替代地，与RARα结合的拮抗剂将潜在地阻断对LAMP-2A的转录的抑制，从而导致存在更多的LAMP-2A受体参与CMA。

本公开包含式I化合物